来自哥伦比亚大学癌症遗传学研究所，北京大学医学部，贝勒医学院的研究人员揭示了著名抑癌基因p53与ARF作用途径的新机制，并且发现了一种新型酶，阐明了这种酶在p53与ARF作用途径中的作用。这一研究成果公布在《Nature》杂志上。

　　 领导这一研究的是哥伦比亚大学顾伟教授，其早年毕业于北京大学，92年赴美深造，后留任哥伦比亚大学大学，目前他主要从事p53在肿瘤抑制和老化两方面的课题研究。他在p53领域有着杰出的成就，在Nature、Cell、Science、Mol. Cell、Mol Cell Biol等高水平杂志发表论文数十篇。

　　 抑癌基因是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。对于正常细胞，调控生长的基因（如原癌基因等）和调控抑制生长的基因（如抑癌基因等）的协调表达是调节控制细胞生长的重要分子机制之一。目前定论的抑癌基因有10余种，p53基因就是其中较为出名的一个，由于p53蛋白在维持细胞正常生长、抑制恶性增殖中起着重要作用，因而被冠以“基因卫士”称号。

　　 在肿瘤胁迫（oncogenic stress）下p53的激活需要一种肿瘤抑制因子：ARF，近期的研究显示p53激活是通过ARF介导的，但是并不是由DNA损伤诱发的，而是针对体内某种生理条件下产生肿瘤生长的主要保护方式，这说明ARF-p53具有比之前预想的更多的基础功能。

　　 ARF也是一种在大多数人类细胞系中非常稳定的细胞因子，科学家们认为ARF主要在转录水平上被诱导表达，并且ARF-p53途径的激活要比p53被DNA损伤激活这一过程慢得多，而且也是不可逆的。

　　 在这篇文章中，研究人员发现ARF在正常人类细胞中非常不稳定，但是在癌细胞中降解被抑制。研究人员通过生物化学纯化，分离出了ARF的一种特殊的泛素酶，并将这种酶命名为ULF，他们发现这种酶在体内和体外都能与ARF作用，促进ARF的降解。ULF敲除实验也证明敲除ULF后，正常细胞中ARF更加稳定了。

　　 进一步的研究还发现NPM和c-Myc这两种癌细胞中常见的过表达蛋白，能抑制ULF介导的ARF泛素化过程，从而促进ARF在癌细胞中的稳定性。这些研究数据揭示了ARF-p53途径的动力学特征，也阐明了在应答肿瘤胁迫过程中，非转录依赖性机制对于ARF调控作用的重要性。

　　 顾伟研究组在p53研究方面获得了不少重要的成果，之前他曾在Cell杂志上发表综述，描绘了p53调控的模式。

　　 传统观点认为p53激活路径分三步，1. p53蛋白稳定化（p53 stabilization）；2. 与DNA结合（DNA binding）；3. 转录激活（Transcriptional activation）。然而，旧的理论已经不再适应新的研究结论，研究发现p53激活路径中每一步都比我们所想象的要复杂得多。

　　 以小鼠为模型的活体遗传性研究和体外实验研究结果表明，传统的观点不能解释很多现象，因此为了全面建立p53的调节网路理论，必须更新对p53的看法。顾伟提出抗阻抑作用（释放细胞因子，如Mdm2和MdmX，防止p53释放受阻）是激活p53的关键步骤。

（来源：生物通）