2019年底，新型冠状病毒（2019-nCoV）首先在我国武汉地区感染流行，引起我国党和政府的高度重视。随着确诊病例的增多，新型冠状病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，NCP） 疫情也被世界卫生组织列为“国际关注的突发公共卫生事件”。

2019-nCoV感染以发热、乏力、干咳为主要表现，少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹泻等症状。重症患者多在发病1周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者甚至快速进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和凝血功能障碍等，死亡风险高。多个临床观察研究发现，有近1/3重症患者伴有肝酶异常，这提示2019-nCoV可导致肝功能受损，但具体机制尚未明确。

北京大学基础医学院病原生物学系、人民医院肝病研究所鲁凤民教授团队秉持“不忘初心、牢记使命”的信念，不负“北大医学人”的初衷，组织因疫情宅在家的同学们积极阅读文献，结合自己的专业特点，尝试对2019-nCoV感染肝细胞的可能机制进行探索。

鲁凤民教授和陈香梅副教授根据团队成员的特点，发挥团队协作精神，指导博士研究生文夏杰、高林同学阅读文献，综合分析已报道的NCP患者的肝酶变化情况。临床观察研究结果均显示，部分2019-nCoV 感染患者出现了肝酶的异常升高，且在NCP 重症患者中肝酶升高更加明显，提示这部分患者发生了肝脏的损伤。在此基础上，团队成员对2019-nCoV 病毒感染肝细胞造成肝组织损伤的可能机制进行了进一步的探究。博士研究生王建文同学对既往半肝切除小鼠模型的构建及转录组测序分析数据进行再挖掘；张婷老师、硕士研究生关贵文、彭思雯、毛天皓同学通过NCBI GEO数据库、The Human Protein Atlas数据库等公共数据库分析2019-nCoV受体ACE2在不同状态下肝组织中的表达。团队不断地讨论、学习和总结，24日于《中华肝脏病杂志》发表《新型冠状病毒感染肺炎患者肝酶异常的机制探究》一文，尝试对2019-nCoV感染造成肝组织损伤的可能机制进行探讨，努力为NCP疫情控制做出自己应有的贡献。

我国樊嘉院士团队通过单细胞测序分析，发现肝组织的胆管内皮细胞存在2019-nCoV受体-血管紧张素转换酶2（ACE2）的表达，并据此推测2019-nCoV能够感染肝脏的胆管内皮细胞，引发肝脏炎症损伤。鲁凤民教授团队基于不同数据库的肝组织单细胞测序分析，证明肝组织中ACE2 蛋白仅在少数胆管上皮细胞有表达，与樊嘉团队的发现一致。但是The Human Protein Atlas数据库数据显示ACE2蛋白表达分布具有明显的“腔缘表达”特征。且毛细胆管、胆小管等是胆汁的分泌运输通道，而2019-nCoV 属于包膜病毒，对胆汁等极为敏感，2019-nCoV 难以通过“腔缘表达”的ACE2感染胆管上皮细胞。

鲁凤民教授团队在小鼠半肝切除急性肝损伤模型中发现了ACE2 mRNA 在肝脏损伤后的肝细胞增殖修复期的表达上调，且其上调可能与肝脏发育、分化及肝细胞增殖相关的转录因子调控有关。考虑到汇管区胆管上皮细胞增殖参与肝脏的损伤修复，这一现象或许提示，表达ACE2 的胆管上皮细胞去分化增殖，成为新的肝细胞。

对此，团队提出：新冠病毒感染所致系统性炎症反应损伤肝组织，表达2019-nCoV细胞受体的胆管上皮细胞被动员并增殖、分化为肝细胞。处于分化阶段的新生肝细胞可能仍保留有胆管上皮细胞的表达ACE2的特性。由于ACE2膜定位由毛细胆管“腔缘”转而定位于肝细胞的基底膜侧，使之具有了接触肝血窦内循环血液内的新冠病毒并介导病毒感染新生的肝细胞。

肝损伤所致肝细胞ACE2 表达上调与新型冠状病毒感染假说模式图

注：肝脏炎症损伤引起胆管上皮细胞来源的肝细胞代偿性增生，导致新生肝细胞携带血窦侧表达的ACE2，介导新型冠状病毒感染肝细胞

由上可见，COVID-19患者肝损伤可能多与病毒感染的全身炎症反应有关，但不一定直接相关。而继发的肝损伤和再生使新生肝细胞因ACE2的表达而对新冠病毒易感。上述主要基于in silico study（模拟研究）的推论是否成立，仍需进一步的研究加以验证。

愿北大医学人不忘初心，牢记使命，打好疫情防治的攻坚战。此外，向奋战在一线的“最美逆行者们”致敬，祝愿神州大地早日散尽阴霾！

文稿作者：

高林，2019级在读博士生；彭思雯，2019级在读硕士生；毛天皓，2015级基础医学八年制学生

鲁凤民团队

（来源：宣传部傅冬红）