柯杨团队为“微创手术”治疗食管鳞癌的效果及安全性提供中国大样本真实世界证据
2021年11月11日，外科学领域顶级期刊《ANNALSOFSURGERY》（IF:12.96, Ranking: 2/212 in Surgery）在线发表了北京大学肿瘤医院柯杨教授课题组题为“Minimally invasive or open esophagectomy for treatment of resectable esophagealsquamous cell carcinoma? Answer from a real-world multicenter study”的研究报告。该研究采用多中心真实世界队列研究设计，基于南、北方两家肿瘤专科医院近6000例食管鳞癌根治术后患者多维度临床大数据及长达10年的生存随访结果，对微创食管切除术（Minimally InvasiveEsophagectomy, MIE）与开放食管切除术（Open Esophagectomy, OE）在长期生存和术后并发症、30/90天死亡率等重要的短期指标等方面进行了比较性评价，为“微创手术相对于传统开放切除术治疗局部食管鳞癌的效果及安全性”这一重要临床问题提供了高等级循证医学证据。该报告第一作者为该团队刘芳芳副研究员、杨文蕾博士以及来自于安阳市肿瘤医院及汕头大学医学院附属肿瘤医院合作团队的骨干成员，团队负责人柯杨教授与何忠虎研究员为共同责任作者。
食管癌是我国高发肿瘤，全球超半数新发病例发生在我国。不同于西方国家以“腺癌”为主，我国90%以上的食管癌病例为鳞状细胞癌。食管鳞癌患者发现时多为中晚期，整体预后差，即使是分期较早的根治术后患者5年生存率也仅为40-59%。目前局部食管鳞癌的治疗以食管切除术为主，术式主要有OE和MIE两类。传统的OE术式创伤较大、术后并发症及围手术期死亡等问题不容忽视。微创手术起源于上世纪90年代，在多种实体瘤的外科治疗领域应用广泛。胃癌、结直肠癌等癌肿的临床研究已充分显示，在远期预后及安全性方面微创手术与开放术齐同可比或存在一定优势。而对于食管癌，MIE相对于OE在有效性和安全性方面的高质量研究却十分匮乏，仅有的证据也多来自于西方国家高发的腺癌研究，对我国食管鳞癌临床治疗实践的参考价值有限。
为填补上述空白，肿瘤医院柯杨教授团队分别与河南省安阳市肿瘤医院及广东省汕头大学医学院附属肿瘤医院建立“食管癌精准防治研究合作联盟”。基于两家区域性肿瘤专科诊疗机构，建立了“食管癌临床患者真实世界研究队列”。本项研究系统收集了该队列近6000例食管鳞癌根治术后患者的多维度临床病理与诊疗数据，联合10年以上个体水平生存随访，通过“倾向性评分加权”等方法广泛校正混杂因素，对两种术式的长、短期结局指标进行系统比较。
分析显示，与其他类型肿瘤的同类研究结果相似，严格校正混杂因素影响后MIE患者的长期生存与OE整体可比，中位总生存点估计值体现一定优势（图1）。在手术相关指标与短期结局方面，MIE淋巴结取检数量更多，术中输血更少，手术相关并发症及全部并发症整体发生率更低，且术后30天及90天死亡风险也更低。
图1. 倾向性评分加权校正前后MIE与OE 的长期生存比较
在后续多达56个子集中进行的亚组分析提示，与OE相比MIE在多数亚人群中仍显现长期生存的点估计值优势（图2）。而采用8种不同混杂控制方法（如传统多因素回归、倾向性评分匹配和校正等）的灵敏度分析也显示整体研究结果高度稳健（图2）。
图2. MIE与OE 长期生存的亚组分析和方法学灵敏度分析
此外，该研究还进一步揭示“即使是在较大（≥6cm）肿瘤中，MIE也可作为首选术式”。这一结果有利于扩大MIE的应用患者群体，推动现有国际食管癌外科治疗指南的修订与更新。
随机对照试验（RandomizedControlledTrial，RCT）是目前评价临床诊疗效果的“金标准”研究设计，但为了最大程度获得组间比较的“内部效度”，RCT研究通常会对入组患者采用严格的筛选与精细的临床观察和管理，导致其研究结果在真实世界中的应用效果（外部效度）存在一定的不确定性。与之相对，由于真实世界研究其可更综合反映特定干预措施在具体医学实践中的实际效果，近年来备受关注。然而，要充分体现真实世界研究的循证医学价值，保证其研究质量和结果可靠性与真实性，高质量的真实世界研究必须具备两个重要前提：一是研究样本对真实世界的反映能力，二是对混杂因素的强有力控制。该项研究采用多中心研究设计，基于大样本患者专病队列开展，随访时间长，混杂控制全面且严格，样本分层与方法学灵敏度分析系统深入，结果结论稳健可靠，为这一领域提供了目前最高等级的循证医学证据，有助于我国食管鳞癌外科治疗的个体化与精准化发展，具有较强的临床应用与实践指导价值。
该项研究得到了国家科技基础资源调查专项（2019FY101102）、国家自然科学基金（82073626）, 国家重点研发计划（2016YFC0901404）,北京市自然科学基金（J200016、7182033）等多项科研基金支持。
（肿瘤医院科研处）
编辑：韩娜