——访天然药物及仿生药物国家重点实验室教育部创新团队负责人叶新山

　　与叶新山教授谈起药物和创新，谈天然药物及仿生药物国家重点实验室，谈教育部创新团队，是一件很愉快的事。他话语平和，却总在发散着希望的力量；他温和而严谨，如数家珍地介绍了创新团队的特色、人才培养和发展之路。

　　叶新山教授所负责的“基于内源性物质的先导药物发现”教育部创新团队获批于2009年，由天然药物及仿生药物国家重点实验室从事药物化学研究的11名骨干人员组成，以北京大学药物化学国家重点学科为依托，其建设并与“北京大学综合性创新药物研究开发技术大平台”的建设相结合。创新团队面向国家重大需求，围绕当今药物研究的前沿热点，基于核酸、糖和蛋白质等内源性生物分子的结构及功能，开展相关药物发现等方面的研究。主要以肿瘤和病毒感染等重大疾病为对象，针对疾病的发生和发展过程中的关键环节，开展与创新药物发现有关的基础研究和应用基础研究。形成了基于核酸、基于糖类、基于蛋白质结构的抗肿瘤、抗病毒先导药物发现三大研究方向。目前，团队成员包括院士1人，教育部“长江学者奖励计划”特聘教授1人、国家杰出青年基金获得者1人、博士生导师10人，组成了一支多学科交叉、人才梯队建设完备、朝气蓬勃的科研队伍，整合了药物设计、药物合成及生物学评价方面的优势力量。

　　励志敦行 源头创新

　　在叶新山教授的眼中，创新是秉承质疑与否定的科学精神，以新思路、新方法为指导，进行开创性工作的过程。“科研探索永无止境。”

　　药物化学处于新药研究的源头创新地位。”他说。新药研究需要大团队、大合作，药物的发现和研发是一个链条式的过程。药物送至患者手中，经历了从发现先导化合物，形成候选药物，到通过动物实验、临床实验的残酷淘汰，才能进入制药企业生产，投放市场，因此药物研发有“十年十个亿”之说。先导化合物作为研发的源头和最前端，对药物起着直接的决定作用。作为主要从事先导化合物发现的仿生药物化学研究团队，叶新山领衔的创新群体便处于这一药物研发的核心，因此在他们的研究中“创新”成为团队的精神内核。

　　团队也清楚地认识到，在当前经济全球化、国际竞争日趋激烈的态势下，我国医药产业形势不容乐观。目前我国药物自主研发能力较弱，市场上以仿制药为主，创新药物方面缺乏自主研发和有影响力的品种，其关键即在于新化学实体方面原始创新能力欠缺。叶新山说：国家“十一五”规划已将生物医药列为国家战略性产业，将新药创制列为我国16个科研重大专项之一；提升我国医药产业的核心竞争力，是摆在我们药学研究者面前的重要任务。着眼于国计民生，服务于国家重大需求，团队将国际创新药物发展方向与切实需求相结合，围绕仿生药物，树立了攻克技术难关，研发原创性药物，为国家创新药物体系的建设奠定基础的科研目标。为此，团队励志敦行。

　　所谓仿生药物是相对于天然药物而言的。仿生药物研究团队将对核酸、糖、蛋白质等内源性物质进行结构改造，以提高其成药性。在执行教育部创新团队任务的两年中，团队成员间相互交流并开展合作研究，逐渐凝练了方向，选择肿瘤和病毒感染性疾病为病种，贯穿药物设计－合成－评价这条主线，向更深的、更关键的科学问题开展更深入的系统攻关。一方面在基于核酸的先导药物发现方向，开展了以肿瘤、病毒相关基因为靶点，设计并合成结构稳定的反义寡核苷酸及小干扰RNA药物先导结构；以RNA的三维结构为基础，设计并合成能调控核酸功能的抗肿瘤、抗病毒有机小分子化合物。另一方面，基于核苷酸类化合物在细胞信号传导系统中的调控作用，设计并合成核苷、核苷酸和环核苷酸类化合物，发展新的药物先导结构；优化组成核酸的核苷和异核苷，寻找作用于信号传导系统、毒性低、能诱导分化肿瘤细胞的新抗癌剂或者靶向高效抑制特异病毒复制的RNA复制酶、转录酶抑制剂；系统研究人工修饰的寡核苷酸的合成、性质和对核酸的识别，特别是核酸跨膜性质的影响，开发靶向好、特异性强、无脱靶的小RNA药物。在基于糖类的先导药物发现方向，开展了新型糖链加工酶抑制剂的设计、合成及活性评价；基于肿瘤细胞表面寡糖抗原标识分子的新型抗肿瘤糖疫苗的研究；基于细胞粘附和表面糖链识别的抗肿瘤转移寡糖药物的发现研究；基于氨基糖苷类化合物结构改造的新型抗病毒先导药物的发现；糖类药物的高效合成方法研究。在基于蛋白质结构的先导药物发现方向，开展了非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂研究；蛋氨酸合成酶（MS）抑制剂研究；蛋白酶体抑制剂的研究；表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的研究；蛋白靶向药物或活性类药分子的简洁、高效、绿色的合成方法学研究。

　　研究成果逐渐显现，影响力日益扩大：自2009年以来，该团队已发表论文186篇，其中SCI收录论文157篇；获授权专利25项；承担国家及省部级各类纵向课题54项，包括国家科技部“973”或重大科学研究计划项目5项（2项为首席）、国家自然科学基金等其它项目49项，共获得9500万元的经费支持，其中叶新山任首席科学家的“973”项目“肿瘤的糖化学生物学前沿研究”是医学部获得的“973”计划重要科学前沿领域的首个项目；并赢得了众多奖项，共获得各种奖项12项，如：2011年，叶新山等人《基于糖类的药物先导化合物的发现和优化研究》获得中国药学会科学技术一等奖；2010年叶新山教授《基于糖类的药物发现研究》、焦宁教授《高效、绿色合成方法研究及其在活性分子合成中的应用》分别获得药明康德生命化学研究奖；另有教育部自然科学奖、青年药物化学奖等一系列重要奖项。

　　勇于开拓  打造国家创新药物基地

　　叶新山说，反思创新药物研究的链条，实验室研究应基础与应用并重，在做深基础研究的同时，注重交叉，注重应用基础研究，努力为新药创制提供新的方法和新的技术，甚至直接提供新药产品。

　　在这个思路下，由医学部牵头，叶新山团队作为药物化学研究的主要力量，申报并获批了“北京大学综合性创新药物研究开发技术大平台的建设”国家重大科技专项。

　　据叶新山介绍，大平台建立在天然药物及仿生药物国家重点实验室的雄厚基础之上。实验室是首批国家重点实验室之一，是我国药学研究的重要基地，已形成包括化学、生物学、药学等多学科交叉的综合科研实体，具备从分子水平到细胞、动物模型的较为完备的新药筛选的能力，建立了一定规模的天然产物和合成化合物的样品库；同时不断加强创新药物研究的能力建设，构建了包括计算机辅助药物设计平台、药物筛选平台和药物ADME/T评价平台、药学分析测试公共技术平台等创新药物研究相关技术平台。在这个基础之上，建设成涵盖十余个子平台，贯穿创新药物靶点发现、先导物优化设计、药效学研究、药物代谢、药剂学研究、质量标准研究、安全性评价等方面的国家级综合性创新药物研究基地。同时，实验室联合了药学院、基础医学院、生命科学学院、化学学院、公共卫生学院及北大未名生物工程集团的药物研发力量，形成了药物研发相对完整的技术链。在这个平台上，团队成员努力进行I类新药的研发，以开拓创新的精神不断促进先导药物到创新药物的研究和转化。

　　叶新山说，医学部和重点实验室团队特别注重大平台的建设，与之结合，团队开展了多个相关研究课题。从关键技术到候选药物，从先导化合物的设计优化、化合物库的建设到药物评价，无不浸透了团队成员的智慧和心血。在他们的心中，通过一系列课题研究，将平台建设成北京大学的创新药物基地是目标和努力方向，但它更是国家的基地，将为中国有待发展的医药产业提供创新药物的相关技术服务，发挥强大的对接、辐射作用，最终改变我国医药产业创新能力不足的现状，实现机制理顺、能与发达国家抗衡的长远目标。“到那时我们大学和科研院所可以全心投入前端的研发，提供新技术、新方法，我国强大的医药企业有能力提供创新药物。”叶新山说。

　　团队通过两年的努力，已经搭建了大平台的运行框架，并将在“十二五”期间进行下一步的细化和优化。“我们在两年中完成了五年的工作，时间紧迫啊。”他说。以当前抗肿瘤、抗病毒药物的研发为例，团队看到当前此类药物毒性和副作用大，疗效有限，即便延长了病人的生存时间，患者在付出高昂治疗费用的同时，生活质量也不一定得到改善。这都是亟待解决的重大需求问题，也是当今国际药物研究的前沿和热点。团队努力地从事相关的开拓性工作，希望通过持续性的努力，使患者能够得到适用、经济、有效的治疗。虽然这不是五年、十年、一代人甚至两代人能够实现的，但是，团队坚守着目标和希望，不懈地在新药研发的道路上前行。

　　集贤聚能  锻造希望之师

　　坚持和希望，是叶新山经常谈及的两个词语。

　　他说，团队的管理十分注重宽松自由的学术氛围，但坚持树立科研高标准，强调以高远视角审视科技发展前沿，不动摇，不放弃。在这个团队的氛围里，用充满希望的心照亮尚不平坦的药物前端科研之路，需要成员的团结和凝聚；能否热爱和坚守创新药物的科研工作，是对团队成员的最终考验。

　　有机化学和生物有机化学专业出身的叶新山，在天然药物及仿生药物国家重点实验室工作了11年。如今作为创新团队负责人的他感触最深的是，团队形成了良好的团结、合作氛围，成员在自己的研究方向刻苦攻坚，同时注重交叉协作，对科研工作的进行形成了强大的助推力，同时也使整个团队在互相扶助中渐行壮大。“有的人的方向特别辛苦，有的新人还需要成长，大家又各有专长，因此团队必须善于交叉协作；每个人的知识背景又不一样，都有自己的思路，团队就需要能够集思广益。而我作为负责人，要从大局考虑，在宏观上把握，其他的团队成员向一个方向努力，就会发展得很好。”叶新山说。

　　“团队成员中年纪最长的是核酸药物方向的张礼和院士，我、周德敏、张亮仁等教授是60后，焦宁、贾彦兴、汤新景等教授他们是70后，将来我们会引进更多80后。我们需要院士、‘长江’学者，但我们更需要年轻人，让团队和学科长远地发展下去。”叶新山说。团队老中青结合，中青年为主的人才梯队结构，为团队的发展奠定了人才基础。为促进人才健康发展，实验室和团队为科研人才营造了与国内外同行进行学术交流与合作的平台，分别与美国、德国、法国、日本、香港等国家和地区的学术研究机构和国际知名制药企业建立了实质性的合作关系，举办了一系列重要的学术会议，并以开放课题的形式支持和鼓励国内同行开展符合实验室研究方向的合作研究，不断培养高层次药物化学专门人才。

　　这个以中青年为主的团队，尤其重视对年轻人培养，唯才是用。近年，团队先后引进了焦宁、贾彦兴和汤新景三位优秀青年学者，选拔时，团队更看重他们学术发展的科研潜质。他们归国后，在教育部创新团队计划的支持下，得到了独立的研究空间、实验室资源和团队相对倾斜的扶持，虽然团队从来不要求他们马上出成果，但是他们在良好的人才培养氛围中迅速成长，取得了一系列有影响力的科研成果，他们都入选教育部的新世纪优秀人才计划，其中两人破格提升为教授，成为团队的青年学术骨干，其学术影响力也在不断提高。他们只是其中的杰出代表，团队和天然药物及仿生药物国家重点实验室如今已成为国内培养创新药物研究人才的优秀基地，锻造了一支药学界的希望之师。

　　“团队知道人才成长有它的规律，是一个渐进的过程，需要足够的成长空间和周期，在团队和国家各项科研经费的稳定支持下，通过学术之路进行人才培养，一定会成长起来的。不只是他们，不只是学术带头人，团队对年轻人都会着重培养，对学生也是一样。”叶新山说。叶新山和他的团队，对学生总是充满感激，他说：“高素质的研究生和博士后人员在团队中进行了大量的具体科研工作，为创新团队的建设提供了保障，团队所取得的成绩都与他们息息相关，我们必须感谢他们。”是的，只要学生确实有志投身并坚持科研工作，对药物化学学科的发展充满热情与希望，团队在教学中都会毫无保留地向学生传授知识和科研思路，使他们得到更好的锻炼，为他们提供更好的发展空间，以严谨的科学精神和良好的科学素养推动他们在科研道路上走得更加顺畅。

　　但青年人才不足这一普遍存在的现状，也已成为这个充满希望、迅速发展着的团队最大的困扰。一方面目前的招生数量不能满足科研需求，另一方面这些还没有独立研究能力的年青人，或愿意选择出国深造，或因为切实的生活需求过早选择进入医药企业。这一现状导致相比于创新药物研发所需要的大量人力，团队技术人员数量严重不足；同时空间、物力的不足，也难以吸引更多优秀青年学术骨干。尽管如此，叶新山还是充满信心地说：“未来寄托在年轻人的身上，我相信他们都会发展得很好。我们的创新团队得到了强有力的发展，能够为年轻人提供良好的发展机遇和科研环境，引导他们在发展中实现自我突破。欢迎有科研志向年轻人加入我们的创新团队！”

　　“打造特色，利用教育部创新团队机遇打下坚实的基础，最终成长为我国药物化学研究领域的创新群体，是我们的目标。”叶新山说，“但这仅仅是我这一代人的目标，吸引人才，甚至国际人才加入团队，不断提升我国药物化学水平要靠一代、两代、也许几代人的努力。”他的话，仿佛为我们展开了一幅美好的、充满希望的图景，让我们看到，在医药产业最为内核的领域正跳动着一颗强健的心。

（北医宣传部  刘璐）

编辑：玉洁