——专访北京大学“新发传染病的分子病理学和免疫学发病机制研究”项目研究团队

       新发传染病已成为新世纪人类所面临的最大的威胁与挑战之一。据世界卫生组织统计,在过去的30多年内全球范围内至少出现了炭疽、口蹄疫、SARS、H5N1禽流感等40多种新的传染病。如何揭示新发传染病的本质及发病规律，加强对新发传染病的预防、诊断和治疗，一直是医学界专家、学者关注的焦点问题。

       2011年，北京大学“新发传染病的分子病理学和免疫学发病机制研究”研究项目获得国家自然科学奖二等奖。该项目的主要完成人为来自北京大学基础医学院和北京大学生命科学学院的顾江、丁明孝、王月丹、高子芬、宫恩聪等。该奖项是我国自然科学研究的最高荣誉，该团队也是去年仅有的两个医学类获奖者之一。截至2011年1月，该项目所发表的34篇论文被引频次合计763次，其中他引频次合计已达683次，八篇代表性论文他引频次合计330次，到目前为止，单篇论文他引频次已超过130次；主要论文影响因子合计已达171.744，其中单篇最高影响因子为28.638，在国际上产生了广泛的影响。

一、强基固本，踏实求新

       “医不难於用药，而难於认证”。全面深入的尸体病理检查，即有利于揭示SARS、禽流感等新发传染病的本质，也为免疫学和分子生物学等角度的研究提供了珍贵的标本，是整个课题研究的逻辑起点。

       SARS期间，顾江团队对18例SARS病人（其中8例为真正的SARS病人）进行尸检，同时，他们还收集了很多病人的血液标本和临床病历，建立了世界上最全面和丰富的人体组织标本库。禽流感期间，顾江及其团队再一次担起重任，做了3例全身尸解并进行了全面的分子病理学研究。 “当时抬尸体的谁都不敢碰不敢拉，尸体没人敢留……”顾江说。但宫恩聪、高子芬等勇担重任，负责尸体解剖工作，为整个课题做出了突出贡献。作为该课题的总体负责人，顾江则负责课题总体设计、组织实施、实验、分析数据，撰写论文等工作。

      注重实证分析的严谨态度，直面风险的高尚医德，国际化的开阔视野，多方合作的科学方法,使得顾江团队有了原创性的发现：SARS和禽流感病毒感染多种靶细胞，他们都是全身性感染，而不仅是呼吸系统的感染，上述发现合理地解释了这类新发传染病的许多临床症状。

       顾江团队提出的新观点和新理论经历了岁月的考验，得到国际学术界的高度评价，现仍在该领域保持着世界领先的地位。尤其是SARS流行期间，在一次国家紧急召开的研讨会上，当顾江结合一张张尸检和分子病理学研究的幻灯片对SARS进行深入分析时，国内外的医学专家聚而观之，久而不散，大家都被真实的“SARS”震惊了。

      北京大学生命科学学院的邓宏魁教授和丁明孝教授对“在SARS病毒的感染机理及其与宿主细胞关系”等方面的创造性研究立下汗马功劳。他们用密码子优化后的S基因以及带有荧光素酶报告基因的HIV核心序列建立了SARS 冠状病毒S蛋白的假病毒系统，并通过康复期SARS病人血清中和实验证明这种假病毒可以模拟SARS病毒侵染细胞的过程。运用该假病毒分析了SARS冠状病毒的细胞感染谱，通过表达性克隆的方法克隆了SARS病毒的受体ACE2，分析了S蛋白与受体ACE2结合的主要区域； 阐明了SARS病人血清中的中和抗体的特点以及SARS病毒Spike蛋白上的中和表位分布，为SARS病毒的疫苗制备提供了理论基础。

        北京大学医学部免疫学系陈慰峰院士、王月丹副教授所在的课题组负责了免疫学方面的研究。该部分进行了SARS病毒T细胞识别表位的研究以及SARS病毒重组蛋白血清学研究，对SARS感染后人群免疫力进行了分析；根据SARS病毒S蛋白上的特异性抗原决定簇设计并研制了SARS病毒的抗原肽疫苗，建立了用于评价SARS病毒疫苗引起细胞免疫应答的指标，对 “SARS的细胞免疫学和免疫信息学研究”做出了重要贡献。

二、强强联合，齐力并举

       学科交叉需要学科之间“强强联合”，一流学科与一流学科之间的交叉，才更有利于产生一流的交叉学科。顾江团体在具体科研中，充分利用北大多学科优势，通过样本共享、定期碰面研讨等方式，形成了科研“合力”。

       该项目是基于北大平台之上的综合性研究，北大的多学科优势，是其取得重大成就的主要原因之一。SARS期间，顾江团队把病理教研室、免疫教研室、组织胚胎教研室、神经生物研究中心和临床科室等不同研究方向的科研人员集合起来，从脑子、眼睛、鼻粘膜、肠道、肺脏等部位对 SARS病人进行全面检查。禽流感期间，顾江团队做了3例全身尸解并进行了全面的分子病理学研究。通过将交叉学科运用到尸体病理检查，为整个团队的研究奠定了坚实的基础。

       顾江指出，“多学科优势是其他的单位所很难做到的，他们的研究再深入也只能是从一两个角度，只是疾病预防或者只是病理”。北大还有很多的临床医院，这样就有了很多第一线病人的资料和标本，使研究获得更多相关数据。这也使研究更好地用转化医学的方法，研究来自临床，最终再回到临床。

        王月丹认为，北大“思想自由，兼容并包”的传统，为团队提供了全心做研究的“软”环境，大家互相包容，很平和，没有人去“争”。北大多学科的优势，为团队提供了跨学科的“硬”平台，有利于小组间讨论问题、交流心得，互相了解。而很多其他跨校、跨地区的合作，需要很多复杂的手续与约定，甚至可能遇到利益的冲突，对研究产生障碍。他还提到，北大也在鼓励大家进行跨学科合作，甚至还提供一些经费，为交叉研究创造了更好的合作空间，他自己也通过这个交叉平台与北大工学院、环境学院等学院合作过。

       该项目的总负责人顾江表示，研究成果的取得首先归功于团队全局意识与国际性视野，科研是全世界范围内的竞争，必须要有开阔的眼界，掌握自己所研究方向的前沿领域，知道同行研究者的优劣所在，做到知己知彼，同时，在关键研究领域要敢打硬仗，“抢”在别人前面。其次，北大拥有很好的学术氛围，教授都非常公开，愿意分享自己的经验。

三、迎难而上，另辟蹊径

       创新思维是该团队的核心驱动力，关于创新的具体例子也层出不穷：

        SARS期间，在“一无先例，二无资料”的情况下，顾江团队仅用了10天的时间建立了我国第一个P3（生物安全防护三级）水平的尸体解剖中心。当大部分尸检人员因为“非典型肺炎”而只检查肺部，而顾江团队从脑子、眼睛、鼻粘膜、肠道、肺脏等部位对尸体进行了全面检查。

       在对禽流感进行研究期间，高子芬教授亲自操刀做了世界上唯一一例孕妇的尸体解剖，顾江教授的研究室发现胎儿的肺里也有病毒。这为禽流感H5N1病毒可以由母亲传染给胎儿，也为H5N1病毒可以人传人提供了有力证据。相关研究成果在《柳叶刀》杂志上发表之后，很快引起了相关学术界的震动。

        SARS期间，陈慰峰、王月丹克服了没有专门的实验室、拿不到病毒全长的样本等障碍，用“免疫信息学分析结合免疫学实验验证研究”的方法在T细胞应答方面进行研究，这也是全世界第一个在SARS的研究中运用Western blotting方法（免疫印迹法）和T细胞免疫的分析技术从康复的SARS病人中找到有证据的免疫应答，研究的结果被现在免疫学领域SCI影响因子最高的《免疫学年鉴》（《Annual review of Immunology》）所引用，吸引了世界关注。

四、着眼未来，造福社会

      谈及项目的未来展望，顾江认为，该项目在病毒感染理论、疫苗防治、新药开发等具体问题上如果继续深入研究都可能有新的突破。尤其是北大雄厚的实力，为转化医学提供了坚实的基础，但科研项目非常需要国家的经费支持，尤其需要有战略眼光，关注长远。从国际上来看，转化医学近年来发展迅猛，现在基本上都是做实用性研究，将基础研究的成果转化成为实际患者提供的真正治疗手段，强调的是从实验室到病床旁的联接，着力解决临床上急需解决的问题。目前，我国的科研体系取得了很大的发展，在一定程度上克服了申请缺乏专业透明体系、基金缺乏科学严格管理等弊端，为国内科技工作中做科研提供了比较好的科研环境，但是还需要在制度、管理等方面为转化医学搭建科学的发展平台。

      王月丹对未来的研究比较乐观。他介绍到，课题中免疫学方面的研究在传染病的研究中第一个真正研究了特异性的T细胞应答，这对病毒性疾病中T细胞应答是一个非常重要的方面，尤其是对于未来疫苗的研究，为疫苗是否可以引起T细胞应答提供了研究方法和实例。在免疫学方面，T细胞研究的平台已经建立，未来可以利用这个平台研究其他问题，比如在肿瘤方面可以用这个平台研究针对肿瘤的T细胞应答。

      我们从不希望新发传染病发生，却无法阻挡可能会“突如其来”的新发传染病爆发。面对未知的世界，我们可以做的是以科学的态度、理性的思维、严谨的研究，去“防患于未然”。我们期望，立足于北大学科交叉平台的顾江团队在研究上迈出新的步伐。

（北大新闻中心 陈云超、李卓群）

延伸阅读：

新发传染病的分子病理学和免疫学发病机制研究项目简介

    该课题组在国家“863”计划和国家自然基金等基金支持下，先后承担了危险艰巨的SARS和禽流感尸体解剖研究工作，从病理学、免疫学和分子生物学等角度对SARS、人患禽流感进行了深入系统的研究，对病毒在病人体内做了准确的定位，在新发传染病的发病机制、药物筛选和疫苗研制等方面得出了重大成果，为预防类似传染病的出现，认识和最终战胜新发传染病做出了巨大贡献。课题组主要的突破性研究成果有以下几点：1、建立了世界上最全面和丰富的人体组织标本库；利用原位杂交等技术从核酸、蛋白、分子水平在呼吸系统、中枢神经系统、消化系统和免疫系统中检测到SARS及禽流感病毒(H5N1)，发现了SARS和禽流感病毒感染多种靶细胞的证据,由此提出SARS和禽流感都是全身性感染，而不仅是呼吸系统的感染，上述发现合理地解释了这类新发传染病的许多临床症状；2、发现并证明禽流感(H5N1)病毒可以从母亲传染给胎儿，从而提供了H5N1病毒人传人的有力证据；3、对病毒受体和患者的免疫反应，以及与病人各器官系统的病理变化进行了对比研究，提出了以免疫系统损伤和过度反应为中心的发病机制理论，对SARS和人患禽流感的发病机制的共性和个性提出了新的观点；4、利用密码子优化后的S基因以及带有荧光素酶报告基因的HIV核心序列建立了SARS 病毒S蛋白的假病毒体系，进一步证明了SARS病人血清中的中和抗体的特点以及SARS病毒S蛋白上的中和表位分布；5、将免疫信息学原理和技术用于病毒抗原表位的研究，发现了SARS病毒蛋白中的特异性CTL表位，从体液免疫和细胞免疫两方面对机体特异性抗SARS病毒的免疫机制进行探讨，为研制抗SARS疫苗提供新思路。

主要完成人

    顾江 负责课题总体设计、组织实施、分析数据，撰写论文。对第一个重要发现有重大贡献，是 "禽流感可以母传胎儿且造成多器官感染"重要发现的主要完成人，同时否定了此前的H5N1病毒不能感染气管的理论，该理论一直是人们认为禽流感不能在人间传播并造成大流行的依据；是"SARS发病机制理论"的主要提出者，这一理论为"SARS病毒除了感染患者肺脏之外，还严重侵犯免疫系统，造成直接和间接的免疫损伤及免疫反应紊乱，免疫系统的破坏程度和修复能力是SARS病理机制的关键"。在该项研究中的工作量占本人工作量的60％。

    丁明孝 对第三个重要发现即"在SARS病毒的感染机理及其与宿主细胞关系"等方面作出创造性贡献。用密码子优化后的S基因以及带有荧光素酶报告基因的HIV核心序列建立了SARS 冠状病毒S蛋白的假病毒系统，并通过康复期SARS病人血清中和实验证明这种假病毒可以模拟SARS病毒侵染细胞的过程。运用该假病毒分析了SARS冠状病毒的细胞感染谱，通过表达性克隆的方法克隆了SARS病毒的受体ACE2，分析了S蛋白与受体ACE2结合的主要区域； 阐明了SARS病人血清中的中和抗体的特点以及SARS病毒Spike蛋白上的中和表位分布，为SARS病毒的疫苗制备提供了理论基础。在该项研究中的工作量占本人工作量的60%。

    王月丹 进行了SARS病毒T细胞识别表位的研究以及SARS病毒重组蛋白血清学研究，对SARS感染后人群免疫力进行了分析。根据SARS病毒S蛋白上的特异性抗原决定簇设计并研制了SARS病毒的抗原肽疫苗，建立了用于评价SARS病毒疫苗引起细胞免疫应答的指标。在陈慰峰院士的领导下与香港科技大学生物系合作，在大肠杆菌系统中克隆、表达和纯化了编码S蛋白不同片段的重组蛋白，并利用收集的SARS患者血清对其进行了鉴定，证实其具有免疫学活性，能被抗SARS病毒的抗体所识别。对第二个重要发现"SARS的细胞免疫学和免疫信息学研究" 作出了重要贡献。在该项研究中的工作量占本人工作量的70%。

    高子芬 主要负责实施SARS和禽流感尸体解剖和标本采集，并对组织标本进行病理学研究，为第一个重要发现"禽流感和SARS的病理解剖学研究"作出重要贡献。本人在该项研究中的工作量占本人工作量的60％。

    宫恩聪 主要负责实施SARS尸体解剖和标本采集，并对组织标本进行病理学研究，同时负责P3级实验室生物安全。为第一个重要发现“SARS的病理解剖学研究”作出重要贡献。本人在该项研究中的工作量占本人工作量的70％。

编辑：玉洁