2018年11月30日，国际顶级学术期刊《科学》（SCIENCE, IF="41.058）正式发表了北京大学第三医院付卫团队、乔杰团队和北京大学生命科学学院生物动态光学成像中心汤富酬团队合作研究成果 “Single-cell Multi-omics Sequencing and Analyses of Human Colorectal Cancer”（人类结直肠癌的单细胞多组学测序研究）。

　　该研究在国际上首次从单细胞分辨率、多组学水平深入解析了人类结直肠癌在发生和转移过程中，基因组拷贝数变异、DNA甲基化异常及基因表达改变的特点及相互关系，为结直肠癌的转移机制研究指出了新的方向，为转移性结直肠癌的临床治疗提供了新的理论依据。

　　目前在结直肠癌的治疗中最大的挑战是肿瘤对药物的耐药性，而耐药性产生的根本原因是肿瘤的内部异质性，即在肿瘤进展过程中出现了新的基因突变、表观遗传学改变以及基因表达的改变，导致同一肿瘤中存在多种不同的肿瘤细胞类型，产生对不同药物的抵抗性。传统整块组织测序得到的信息是包括了多种肿瘤细胞、间质细胞以及免疫细胞在内的成千上万个细胞信息的整合，并不能得到特定类型肿瘤细胞的精确信息，以致无法深入解析肿瘤内部异质性。近年来高速发展的单细胞测序技术虽然补充了整块组织测序的这一缺陷，但是大多单细胞测序工作仅针对单一组学进行研究，无法从多组学层面解析肿瘤细胞的遗传学改变，不能揭示肿瘤进展过程中同一细胞内不同组学间的相互联系。

　　课题研究思路

　　付卫教授团队长期致力于胃肠道肿瘤的临床治疗和应用基础研究。临床治疗方面，聚焦胃肠道肿瘤的微创治疗；应用基础研究方面，对胃肠道肿瘤发展和转移过程中的分子生物学机制进行了探索，尤其对胃肠道肿瘤的内部异致性开展了深入研究。

　　乔杰院士团队与汤富酬教授团队长期合作，致力于利用单细胞测序技术探索人类早期发育过程中生殖细胞与胚胎的表观遗传学修饰与基因表达调控的分子机制，已在Cell、Nature等杂志发表系列文章，精确绘制了人类植入前胚胎和胎儿生殖细胞发育过程中的转录组、DNA甲基化组图谱，以及胎儿消化道发育过程中的高精度单细胞转录组图谱，为了解人类自身胚胎发育特征提供了重要数据。

　　该研究结合前期消化道发育研究经验，利用创新性的单细胞三组学测序技术（scTrio-seq2）从基因组、甲基化组、转录组三个层面全面解析了结直肠癌肿瘤内部异质性并精确追踪了结直肠癌进展和转移过程中的三个组学的动态变化和相互调控关系。在全面建立转移性结直肠癌的单细胞追踪体系基础上，深入研究了结直肠癌基因组、甲基化组及转录组之间的调控关系，在三组学层面揭示了结直肠癌转移的发生机制，从而为预测结直肠癌耐药性、指导转移性结直肠癌的靶向和免疫治疗以及开发新的肿瘤治疗手段奠定了基础。

　　北京大学第三医院周鑫博士、雍军博士，北京大学生物医学前沿创新中心博士生卞舒惠、侯宇、李显龙、王艺橙为该论文的并列第一作者；北京大学第三医院付卫教授、乔杰院士，北京大学生命科学学院汤富酬教授为该论文的共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金委员会、北京未来基因诊断高精尖创新中心、北大-清华联合中心等的资助。

　　SCIENCE相关链接：http://science.sciencemag.org/content/362/6418/1060

（北医三院 仰东萍 周鑫）

       编辑：玉洁