2019年3月18日，北京大学基础医学院尹玉新教授团队在《美国科学院院刊》（ PNAS ）发表题为PTEN arginine methylation by PRMT6 suppresses PI3K–AKT signaling and modulates pre-mRNA splicing的研究论文，报道抗癌蛋白PTEN精氨酸甲基化修饰，该修饰由精氨酸甲基转移酶PRMT6催化完成，参与抑制PI3K-AKT通路并调控mRNA剪接。

　　PTEN是最强大的抗癌基因之一，是致癌性PI3K-AKT通路重要的拮抗因子。PTEN在各种类型的肿瘤中发生高频突变，精氨酸是PTEN基因突变经常波及的氨基酸类型。利用质谱分析，尹玉新教授团队发现PTEN第159位精氨酸（R159）可发生甲基化修饰。PTEN R159位点在遗传性肿瘤易感综合征及散发性胶质瘤、黑色素瘤和甲状腺癌患者中均发生突变，该位点在进化上高度保守，提示甲基化修饰对PTEN的抑癌功能和生理功能至关重要。

　　精氨酸R159位于PTEN蛋白的磷酸酶结构域，通过分子生物学鉴定，他们发现R159甲基化对PTEN的磷酸酶活性至关重要，甲基化缺陷的PTEN突变体对PI3K-AKT通路的拮抗能力显著减弱，因而不能有效抑制肿瘤发生发展。通过对整个精氨酸甲基转移酶家族（PRMTs）进行筛查分析，他们确定PRMT6是催化PTEN蛋白甲基化修饰的甲基转移酶。临床大数据分析表明，在多种组织类型的肿瘤中，PRMT6高表达预示着更好的临床预后，但具体机制尚不明确。该研究表明，PRMT6通过PTEN蛋白甲基化修饰抑制PI3K-AKT通路活性，从而抑制肿瘤进展，这是首次报道PRMT6的抑癌机制。

　　PTEN甲基化位点突变常发生于神经胶质瘤，该研究利用肿瘤信息大数据分析，在胶质瘤中发现PTEN基因状态影响剪接因子的协同表达。在正常脑组织中，剪接因子的表达水平高度协同，但在PTEN缺陷的胶质瘤中，剪接因子的表达协同性显著下降，提示PTEN可调控mRNA剪接。转录组学分析进一步发现PTEN可通过多种机制调控mRNA剪接，PTEN很可能通过调控mRNA剪接影响关键的肿瘤生物学过程和正常生理功能。

　　综上所述，该研究综合运用蛋白质组学、转录组学和临床大数据分析等多种手段，揭示了PTEN蛋白新的翻译后修饰类型，发现PTEN蛋白甲基化调控PI3K-AKT通路并参与mRNA剪接调节，为深入了解PTEN基因的功能多样性提供崭新的切入点。

　　北京大学医学部优博培育计划冯嘉汶博士和基础医学院2016级直博研究生党亚萍为共同第一作者。尹玉新教授多年来陆续揭示PTEN基因新的功能、家族成员和修饰方式，他的研究得到科技部重大专项、国家自然科学基金重点项目、北京市自然科学基金重点项目和北大—清华生命科学联合中心的支持。

　　全文链接：https://www.pnas.org/content/early/2019/03/15/1811028116

（基础医学院）

　　编辑：玉洁