尹玉新团队首次发现抗癌基因PTEN精氨酸甲基化修饰
2019年3月18日,北京大学基础医学院尹玉新教授团队在《美国科学院院刊》( PNAS )发表题为PTEN arginine methylation by PRMT6 suppresses PI3K–AKT signaling and modulates pre-mRNA splicing的研究论文,报道抗癌蛋白PTEN精氨酸甲基化修饰,该修饰由精氨酸甲基转移酶PRMT6催化完成,参与抑制PI3K-AKT通路并调控mRNA剪接。
PTEN是最强大的抗癌基因之一,是致癌性PI3K-AKT通路重要的拮抗因子。PTEN在各种类型的肿瘤中发生高频突变,精氨酸是PTEN基因突变经常波及的氨基酸类型。利用质谱分析,尹玉新教授团队发现PTEN第159位精氨酸(R159)可发生甲基化修饰。PTEN R159位点在遗传性肿瘤易感综合征及散发性胶质瘤、黑色素瘤和甲状腺癌患者中均发生突变,该位点在进化上高度保守,提示甲基化修饰对PTEN的抑癌功能和生理功能至关重要。
精氨酸R159位于PTEN蛋白的磷酸酶结构域,通过分子生物学鉴定,他们发现R159甲基化对PTEN的磷酸酶活性至关重要,甲基化缺陷的PTEN突变体对PI3K-AKT通路的拮抗能力显著减弱,因而不能有效抑制肿瘤发生发展。通过对整个精氨酸甲基转移酶家族(PRMTs)进行筛查分析,他们确定PRMT6是催化PTEN蛋白甲基化修饰的甲基转移酶。临床大数据分析表明,在多种组织类型的肿瘤中,PRMT6高表达预示着更好的临床预后,但具体机制尚不明确。该研究表明,PRMT6通过PTEN蛋白甲基化修饰抑制PI3K-AKT通路活性,从而抑制肿瘤进展,这是首次报道PRMT6的抑癌机制。
PTEN甲基化位点突变常发生于神经胶质瘤,该研究利用肿瘤信息大数据分析,在胶质瘤中发现PTEN基因状态影响剪接因子的协同表达。在正常脑组织中,剪接因子的表达水平高度协同,但在PTEN缺陷的胶质瘤中,剪接因子的表达协同性显著下降,提示PTEN可调控mRNA剪接。转录组学分析进一步发现PTEN可通过多种机制调控mRNA剪接,PTEN很可能通过调控mRNA剪接影响关键的肿瘤生物学过程和正常生理功能。
综上所述,该研究综合运用蛋白质组学、转录组学和临床大数据分析等多种手段,揭示了PTEN蛋白新的翻译后修饰类型,发现PTEN蛋白甲基化调控PI3K-AKT通路并参与mRNA剪接调节,为深入了解PTEN基因的功能多样性提供崭新的切入点。
北京大学医学部优博培育计划冯嘉汶博士和基础医学院2016级直博研究生党亚萍为共同第一作者。尹玉新教授多年来陆续揭示PTEN基因新的功能、家族成员和修饰方式,他的研究得到科技部重大专项、国家自然科学基金重点项目、北京市自然科学基金重点项目和北大—清华生命科学联合中心的支持。
全文链接:https://www.pnas.org/content/early/2019/03/15/1811028116
(基础医学院)
编辑:玉洁