2018年北大医学科研工作紧密围绕北大医学发展理念，践行大学临床医学+X战略，布局北大医学科技创新发展平台，探索建设跨学部、跨学科交互融合、创新发展的学术体系，取得了一系列创新性的科学研究成果。2018年3月起，开设了“科研成果扫描”栏目，为读者及时介绍北大医学最新科研成果，共同见证北大医学“双一流”建设成果！

　　《基因组和转录组分析揭示混合型肝癌分子特征和诊断标志物》

　　《Genomic and Transcriptomic Profiling of Combined Hepatocellular and Intrahepatic Cholangiocarcinoma Reveals Distinct Molecular Subtypes》

　　文章类型  Article

　　影响因子  22.844

　　文章简介

　　2019年5月23日，《Cancer Cell》以长文形式在线发表了北京大学第一医院张宁团队主导的国际合作研究成果。原发性肝癌（简称肝癌）每年造成全球约70万病人死亡且超过一半的死亡病例来自中国，其致死率在所有癌种中高居第二。肝癌主要分为三种类型，肝细胞癌(约占80%)、肝内胆管癌(约占15%)和混合型肝癌(约占5%)。其中，混合型肝癌兼具肝细胞癌和胆管细胞癌两种特点，预后最差。目前，混合型肝癌的分子特征未知，缺乏准确诊断标志物，其精确诊断和靶向治疗一直是原发性肝癌领域的重大难题。2016年，张宁团队在Gastroenterology发表研究论文，首次揭示1例混合型肝癌患者的肝细胞癌和胆管细胞癌成分来自共同起源且存在表型转化现象，但是该结论的普遍意义仍待进一步研究。在本项研究中，研究人员综合利用多种测序方法、数据分析和实验手段，系统研究了混合型肝癌三种病理亚型的基因组特征，提出了混合型肝癌分子分型标准，揭示了混合型肝癌中肝细胞癌和胆管细胞癌两种成分的克隆起源关系，发现了新的诊断和预后标志物，这些结果为混合型肝癌的临床诊断、预后和治疗提供了关键信息。

       作者简介

　　张宁，教授，博士生导师。2001年在约翰霍普金斯大学医学院获得博士学位，在美国国立癌症研究所接受CRTA博士后训练，现任北京大学医学部教授，国家杰出青年科学基金获得者，入选国家万人计划、科技部中青年科技创新领军人才等，兼任中国抗癌协会常务理事、副秘书长、中国抗癌协会期刊出版专业委员会主任委员。从事肿瘤生物学研究，关注肿瘤转移的分子机理、药物研发和肝癌分子遗传学研究。

　　《基于多肽药物偶联物的纳米组合物在荧光和光声成像辅助下通过美登素和光热疗法实现乳腺癌治疗》

　　《Peptide–Drug Conjugate-Based Nanocombination Actualizes Breast Cancer Treatment by Maytansinoid and Photothermia with the Assistance of Fluorescent and Photoacoustic Images》

　　文章类型  Article

　　影响因子  14.201

　　文章简介

　　2019年4月8日，国际著名学术期刊《纳米通讯》（Nano letters）在线发表了药学院张强教授团队的最新研究成果，该研究构建了一种双模成像辅助的具有双重治疗作用的纳米组合物。这是北京大学药学院首次在该杂志上发表学术论文，该研究获得国家973计划等基金资助。

　　该研究基于一种有机/无机杂化纳米体系（P@HCuS）构建了纳米组合物，由荧光标记的两亲性共聚物fPEDC包裹中空硫化铜纳米粒子（HCuS），再将靶向多肽-药物缀合物（PDC）包载其中，形成PDC/P@HCuS。HCuS可装载药物，并在NIR激光照射下实现光热治疗和光声成像。fPEDC可标记荧光，增加药物包封，稳定纳米粒，并以氧化还原和pH敏感模式调控药物释放；而PDC可靶向并杀死肿瘤细胞。双模成像揭示了纳米粒在肿瘤组织分布最多的时间节点，而此时刻的NIR激光照射可使纳米组合体表现出最佳的抑瘤效果。该研究提出的纳米系统为高效纳米药物的设计和开发提供了新思路。

       作者简介

       张强，教授，博士生导师。973首席科学家，北京市重点实验室主任，教育部创新团队负责人。毕业于北京医学院，获华西医科大学药学博士学位，是日本福冈大学客座研究员。现任中国药学会常务理事、中国药学会药剂专业委员会名誉主任委员、中国药学会纳米药物专业委员会副主任委员、国家药典会委员制剂专业委员会副主任、中国药学杂志（中英文版）和药学学报（中英文版）副主编以及J Controlled Release等国际杂志编委等。曾任世界控释协会（CRS）中国分会首任主席、中国药学会药剂专委会主任委员以及天然药物及仿生药物国家重点实验室副主任等。

　　《转铁蛋白修饰纳米粒通过触发极性受体相关转运流及正向细胞反馈环来提高其跨上皮细胞转运效率》

　　《Transferrin Functionization Elevates Transcytosis of Nanogranules across Epithelium by Triggering Polarity-Associated Transport Flow and Positive Cellular Feedback Loop》

　　文章类型  Article

　　影响因子  13.709

　　文章简介

　　2019年5月6日，纳米领域国际权威学术期刊《ACS Nano》在线发表了药学院张强教授团队关于纳米药物-肿瘤细胞相互作用的最新研究成果，该研究工作受到国家973计划和国家自然科学基金创新群体等项目的支持。这也是北京大学药学院第一次在该杂志上发表学术研究论文。该**表着团队在纳米系统生物学领域的一项重要研究。

　　纳米系统生物学重点关注纳米体系与生物体系的相互作用以及对彼此结构组成和功能的影响。张强、何冰团队近年来重点研究基于纳米药物-肿瘤细胞相互作用的纳米系统生物学领域。以前人们主要从纳米角度考虑纳米-生物相互作用（Nano-Bio Interaction），如通过各种功能增加纳米粒的细胞摄取，但实际上在相互作用过程中细胞并不是被动的，细胞对纳米药物细胞转运也具有明显的调控作用。

　　该论文的第一个发现就是：在受体极性分布不同的两种细胞中，转铁蛋白(Tf)功能化纳米颗粒(Tf-NG)的细胞转运途径和程度明显不同。研究首先证实，两种上皮细胞模型上转铁蛋白受体(TfR)的极性分布存在天然差异，其中Caco-2细胞为双极性分布，而MDCK细胞为单极性分布。Tf-NG的细胞摄取、细胞内转运和跨细胞转运等因TfR极性分布的不同而异；只有在TfR呈双极性分布的细胞系上Tf-NG的细胞转运才可形成完整的“从进到出”转运流（polarity-associated transport flow），这非常有利于增加纳米粒的跨膜转运。

　　论文的第二个发现是：上皮细胞会对纳米粒的转运做出明显的响应。通过定量蛋白质组学的研究发现，Tf-NG的细胞转运改变了蛋白质的表达谱，其中与内吞和跨膜转运相关的蛋白质出现特异性上调。有趣的是，在TfR呈双极性分布的细胞系上，Tf-NG的细胞转运不仅诱导更多的内吞和跨膜转运相关蛋白上调，而且后者进一步加速Tf-NG的内吞和跨膜，即形成所谓“细胞正向反馈环”（positive cellular feedback loop）现象。

　　总之，该研究揭示了纳米药物-肿瘤细胞相互作用的新机制，为靶向纳米药物跨上皮屏障的高效转运提供了思路。

　　作者简介

       张强，教授，博士生导师。简介同前。

　　《人类背外侧前额叶皮质中环状RNA的表达及相关数量性状位点的鉴定》

　　《Detection of circular RNA expression and related quantitative trait loci in the human dorsolateral prefrontal cortex》

　　文章类型  Article

　　影响因子  13.214

　　文章简介

　　2019年5月20日，遗传学领域著名期刊《Genome Biology》发表了北京大学基础医学院杨恩策课题组解析人类脑组织环状RNA表达调控规律的工作。研究人员对CMC数据库（Common Mind Consortium）中精神分裂症、双相情感障碍以及正常人群近600例背外侧前额叶皮质（DLFPC）样本的基因型和核糖体去除RNA-seq测序数据进行分析，通过严格设计的筛选标准，识别出1万余个DLFPC中普遍存在的环状RNA分子，并通过与其他数据库比较和在神经胶质瘤细胞系中验证，证实了分析结果的可靠性。继而，研究人员一方面通过分析circRNA表达水平与各种生物因素的相关性，发现了175个可能参与衰老过程的circRNA；另一方面提出circRNA数量性状位点（circQTL）概念，解析影响circRNA表达水平的遗传因子，并通过整合circQTL与GWAS风险位点数据，发现了可能参与精神分裂症、炎性肠病、II型糖尿病等疾病发生的157个circRNA。该研究在人类DLPFC组织中系统解析了生物因素和遗传因素对circRNA表达水平变异的调控规律，促进了对真核生物基因表达调控网络的理解，也为探索circRNA在精神分裂症等复杂疾病中的作用提供了新线索。

　　基础医学院杨恩策研究员为论文通讯作者，系统生物医学专业17级直博生刘泽林为论文第一作者。苏州大学陈坚教授团队为相关实验验证工作给予了重要帮助。该研究获科技部重点研发计划、北京市科技计划以及北京大学医学科技创新平台青年培育基金的资助。

　　作者简介

　　杨恩策，研究员，博士生导师。北京大学理学学士（生物科学），中国科学院微生物研究所理学博士，美国Texas A&M University博士后（计算与系统生物学）。2015年10月入职北京大学基础医学院，现任医学生物信息学系常务副主任，获北京大学第十七届（2017）青年教师教学基本功比赛一等奖、最佳教案奖、最受学生欢迎奖、北京大学优秀班主任（2018）、北京大学医学部教学优秀奖（2017、2018）以及北京大学医学部青年岗位能手（2017）等奖项和荣誉，并作为党支部书记带领系统生物医学研究所获北京大学医学部“青年文明号”（2017）称号。作为第一/通讯作者（含共同）在Genome Biology、PLoS Genetics、Genetics等遗传进化领域主流期刊和PNAS等综合期刊发表SCI论文十余篇。研究工作主要通过计算生物学方法解析病原真菌形态转换、真菌微生物组以及精神分裂症和孤独症等复杂性状的遗传进化规律。

　　《CTL介导的免疫治疗可抑制抗病毒治疗停药后的SHIV病毒反弹》

　　《CTL-mediated immunotherapy can suppress SHIV rebound in ART-free macaques》

　　文章类型  Article

　　影响因子  12.353

　　文章简介

　　2019年5月21日，《Nature Communications》发表了北京大学基础医学院病原生物学系邵一鸣教授团队的研究成果，该研究通过恒河猴模型证明了CTL免疫治疗可抑制抗HIV停药后的病毒反弹。艾滋病是威胁人类健康的头号传染性疾病。研究显示，全球有38个国家到2020年将无力承担高达42亿美元的抗HIV 免费药物治疗费用。国际共识认为，实现艾滋病功能性治愈，即将终身治疗转变为阶段性治疗，是当前亟待解决的可持续治疗战略问题。邵一鸣教授领衔的北京大学、中国疾病预防控制中心和国际学者合作团队，建立了抗病毒合并免疫治疗的SHIV 恒河猴模型，探索抗病毒停药后新型过继性免疫治疗，以寻找抑制病毒反弹的有效治疗策略。研究结果显示：在使用HIV疫苗诱导细胞免疫反应峰值时分离并诱导分化的CD8+T 细胞，可在1 周内降低或完全抑制停药后的病毒反弹，免疫效果显著的猴子可持续2 个月以上维持血浆病毒载量处于检测水平以下。进一步机制研究发现，免疫抑制效果与回输细胞中抗HIV-1 Env基因表位的CTL应答存在剂量依赖关系。病毒反弹被完全控制的猴子体内的Env特异性CD8+ T细胞多功能反应（p<0.0001）、杀伤能力（p="0.0001）、活化水平（p<" 0.01）和Tcm 分化程度（p="0.038）均显著强于病毒反弹一过性受控动物。敲除上述具有良好免疫抑制效果猴子体内的CD8+T细胞，可使血浆内病毒载量迅速反弹至免疫治疗前水平，证实CD8+T细胞介导了免疫治疗中病毒载量的控制。该研究通过建立抗病毒与免疫联合治疗的恒河猴模型，首次证明我国自主研发的HIV治疗性疫苗诱导CTL过继性免疫治疗可以控制抗病毒治疗停药后的病毒反弹。在改善艾滋病患者停药后极度耗竭的T细胞免疫功能、维持免疫平衡、控制病毒载量方面取得了重大突破，为实现艾滋病功能性治愈提供了新策略。

　　作者简介

　　邵一鸣，教授，博士生导师。现任北京大学基础医学院病原生物学系兼职教授，中国疾病预防控制中心艾滋病首席专家，南开大学艾滋病研究中心主任，是中国艾滋病疫苗联盟（CAVI）发起人之一，全国政协委员，卫生部有突出贡献中青年专家，首批新世纪“百千万人才工程”国家级人选，2005年全国先进工作者。国内外学术职位包括卫生部艾滋病专家咨询委员会副主任委员、中华微生物学会病毒学专业委员会主任委员、WHO艾滋病策略和技术委员会委员，国家微生物联盟病毒学会顾问，盖茨基金会全球重大卫生挑战科学委员会委员。2010年当选美国微生物科学院（American Academy of Microbiology，AAM）新科院士(Fellow)。

　　《类风湿关节炎的主要组织相容性复合体（MHC）区域深度测序研究》

　　《Sequencing of the MHC region defines HLA-DQA1 as the major genetic risk for seropositive rheumatoid arthritis in Han Chinese population》

　　文章类型  Article

　　影响因子  12.350

　　文章简介

　　北京大学人民医院栗占国团队“类风湿关节炎的主要组织相容性复合体（MHC）区域深度测序研究”的结果在线刊发在风湿免疫领域顶级期刊《Ann Rheum Dis》（《风湿病学年鉴》，IF 12.350），该研究揭示了类风湿关节炎新的标志性遗传特征。这是栗占国团队对类风湿关节炎发病机制探索的又一大重要成果。主要组织相容性复合体（MHC）是位于人类6号染色体上的一组紧密连锁基因群，其编码的抗原决定着机体组织相容性。人类MHC被称为人类白细胞抗原（HLA），与机体免疫应答和免疫稳态密切相关，在自身免疫及移植免疫中具有致病效应。现已证明，HLA与类风湿关节炎发病有很强的关联性，其中HLA-DRB1基因是类风湿关节炎已知的遗传风险因素。然而，以往采用常规基因分型或DNA芯片技术难以鉴别出新的独立遗传因素。该研究首次成功完成了类风湿关节炎患者MHC区域全覆盖深度测序，发现一个新基因位点（HLA-DQα1:160D）是我国汉族类风湿关节炎的另一个强相关遗传因素，其易感风险高于已知的HLA-DRB1；还证明HLA-DRβ1:37N是类风湿关节炎的独立保护因素。 该研究通过对类风湿关节炎患者MHC区域进行深度测序，并对新发现的易感基因进行功能预测，揭示了HLA-DQα1对自身免疫反应和类风湿关节炎发病的重要作用。这一研究成果为类风湿关节炎的特异性诊断和治疗提供了新的线索和干预靶点，具有潜在的临床价值。

　　北京大学人民医院临床免疫中心/风湿免疫研究所栗占国、安徽医科大学皮肤病研究所张学军、华大基因研究院徐迅为该论文的共同通讯作者，北京大学人民医院郭建萍、华大基因研究院张涛、曹红志、李小苇以及北京大学化学与分子工程学院梁浩为该论文的共同第一作者。这项研究在张学军教授、来鲁华教授以及瑞典、日本两个团队的帮助下完成，得到科技部973项目、国自然重点项目、北京市重点实验室以及清华-北大生命科学中心（CLS）等多项基金的资助。

　　作者简介

　　栗占国，教授，主任医师，博士生导师。北京大学人民医院临床免疫中心主任，风湿免疫科主任，风湿免疫研究所所长，北京大学临床免疫中心主任，北京大学风湿免疫学系主任，973首席科学家，国家杰出青年基金获得者，CMB杰出教授及吴杨医药奖获得者，享受国务院政府特殊津贴。目前为中国免疫学会临床免疫分会主任委员，中华医学会风湿病学分会名誉主任委员，国际风湿病联盟（ILAR）和亚太风湿病联盟（APLAR）前主席，WHO骨关节肌肉疾病委员会（ICC）委员，《Clin Rheum》和《IJRD》副主编，《中华风湿病学杂志》总编，《北京大学学报》（医学版）副主编，《Lancet Rheumatology》、《Ann Rheum Dis》及《Nat Rev Rheum》等杂志编委。从事风湿免疫病临床30余年，主要研究方向为类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征等自身免疫病的发病机制及免疫治疗，发现新的致病分子及机制，建立了新型诊断和免疫治疗方法，并转化应用于临床。在《Nature Medicine》及《Cell Host Microbe》等杂志发表SCI论文240余篇，其中IF 8.96-41.06的论文36篇，文章进入ESI 1%高引论文，被F1000推荐。主编（译）《类风湿关节炎》《风湿免疫学高级教程》《凯利风湿病学》等风湿病学专著20余部。

　　郭建萍，人民医院临床免疫中心/风湿免疫研究所教授，博士生导师。中国免疫学会临床免疫分会常务委员兼秘书长。长期从事自身免疫性疾病，尤其是风湿免疫性疾病的遗传学及发病机制研究。近年来在Nat Med、Nat Genet、Arthritis Rheumatol、Ann Rheum Dis等知名期刊发表SCI论文30余篇。作为课题负责人或研究骨干，承担科技部“973项目”、“国际科技合作专题项目”、国自然基金重大国际合作项目以及国自然基金国际交流项目等多项研究课题。担任《哈里森内科学—风湿免疫分册》副主译；参编《高级卫生专业技术资格考试指导》《风湿免疫学高级教程》及风湿病学巨著《凯利风湿病学》(Kelley’s Textbook of Rheumatology)的翻译工作并担任编委。担任国自然评委及《Arthritis Research & Therapy》《Human Genetics》和《Scientific Reports》等杂志审稿人

　　《中国学龄儿童视力不良与经济发展的关系》

　　《Association of Visual Impairment With Economic Development Among Chinese Schoolchildren》

　　文章类型  Article

　　影响因子  10.769

　　文章简介

　　2019年5月6日，《JAMA Pediatrics》发表了北京大学公共卫生学院儿童青少年卫生研究所马军教授团队关于视力不良研究的主要结果，该研究基于1985—2014年全国学生体质与健康调研(CNSSCH)，纳入近200万名7-18岁的儿童青少年。CNSSCH是中国最大的具有全国代表性的学龄儿童样本，该调研每五年进行一次，从中国大陆的31个省、市、自治区按省份、地区经济状况、城乡、性别和年龄多阶段分层整群抽样抽取学生。马军教授团队在《JAMA Pediatrics》发表的论文结果显示：近30年来，我国儿童青少年视力不良的患病率在不断上升，女生视力不良患病率高于男生，城市学生视力不良患病率高于农村学生，但农村学生的视力不良患病率的增长速度比城市快。研究还发现，视力不良患病率的迅速增加与经济发展有关，在男生、农村学生以及较小年龄学生中这种关联性更强。研究还提示，随着中国经济的持续发展，中国学生视力不良可能会进一步恶化。我国有必要采取针对性的政策以及策略，广泛预防儿童青少年以近视为主的视力不良。此外，该研究发现对其他正在经历经济快速增长的发展中国家也具有启示意义。

　　作者简介

　　马军，教授，博士生导师。北京大学儿童青少年卫生研究所所长，中国疾病预防控制中心学校/儿少卫生中心主任，国家卫生标准委员会学校卫生专业委员会主任委员，中华预防医学会儿少卫生分会主任委员，中国卫生监督协会学校卫生监督专业委员会主任委员，全国学生体质与健康调研组副组长。主要从事儿童生长发育、成年期疾病早期预防、学生疾病预防及学校卫生管理等研究。主持和已完成近120项国家及部委级课题和国际合作项目等研究，发表儿童青少年超重肥胖、高血压、糖尿病等相关中英文论文近300篇。

　　宋逸，副教授，硕士生导师。北京大学儿童青少年卫生研究所所长助理，中国学生营养与健康促进会学生健康教育分会副主任，中华预防医学会儿少卫生分会专家委员会委员，中华预防医学会慢性病预防与控制分会青年委员会委员，中国健康促进与教育协会学校分会秘书。曾在瑞典隆德大学、美国斯坦福大学做访问学者。主要从事全国学生体质与健康、青少年健康危险行为、体育锻炼卫生学评价和儿童健康公平等研究。主持和已完成15项国家及部委级课题和国际合作项目等研究，以第一作者或通讯作者发表中英文论文60余篇。

　　（科研处）

编辑：郑凌冰