2020年10月27日，北京大学人民医院胃肠外科申占龙教授课题组与北京大学基础医学院王嘉东教授课题组、王巍教授课题组，在国际知名期刊《PNAS》（美国科学院院报）上以Article形式发表了题为KLHL22 maintains PD-1 homeostasis and prevents excessive T cell suppression的研究论文。

该研究发现，与PD-1有着高亲和力的蛋白KLHL22可以识别未完全糖基化的PD-1，并在PD-1转运到T细胞表面之前将其通过泛素蛋白酶体途径降解，使其无法在细胞表面过度聚集，从而维持PD-1蛋白稳态，防止T细胞活性过度被抑制；而且在105例结直肠癌病人中，肿瘤组织中的肿瘤浸润性T细胞KLHL22的表达水平明显低于癌旁正常组织的T细胞。同时，课题组进一步研究发现，传统化疗药物5-FU可以通过抑制KLHL22的表达使PD-1的表达升高，并发现与未经过化疗的结直肠癌病人相比，接受包含5-FU化疗方案的病人，其肿瘤浸润性T细胞呈现KLHL22低表达，而且同时PD-1呈现高表达状态。该研究在一定程度上解释了化疗药物5-FU与免疫检查点抑制剂PD-1单抗联用效果更好的机理，为临床诊疗策略的改进提供了参考。

申占龙教授课题组长期以来聚焦结直肠癌免疫检查点（PD-1/PD-L1）研究。免疫检查点抑制剂能够破坏肿瘤细胞对免疫监视的逃逸，极大地改变肿瘤病人的治疗模式。2018年申占龙教授课题组与北京大学生命科学院张泽民教授课题组国际首次发现结直肠癌中对PD-1抑制剂响应良好的T细胞新类群，BHLHE40+ Th1样细胞，对PD-1抑制剂应用的分子分型、个体化用药和疗效提升具有重要临床转化价值，研究成果发表于《Nature》杂志；2020年又在国际上开创性的发现靶向DC细胞的anti-CD40可以显著提高BHLHE40+ Th1样细胞水平，为PD-1抑制剂的联合用药策略提供了理论基础和指导，研究成果发表于《Cell》杂志。本研究是申占龙教授课题组再次在国际顶级期刊报道PD-1相关的结直肠癌免疫微环境研究成果。

本研究由北京大学基础医学院放射医学系王嘉东教授课题组及免疫学系王巍教授课题组以及北京大学人民医院胃肠外科申占龙教授课题组合作完成。北京大学医学部基础医学院2012级八年制学生周筱，2014级八年制学生周嘉栋，北京大学人民医院胃肠外科2018级硕士研究生赵龙为共同第一作者，王嘉东教授、王巍教授和申占龙教授为共同通讯作者。

【延伸阅读】：专家简介

申占龙，北京大学人民医院胃肠外科主任医师、教授、博士生导师，外科肿瘤研究室副主任。北京大学医学部外科学博士，芬兰赫尔辛基大学博士后，美国外科学院Fellow (FACS)，韩国天主教大学首尔圣母医院、美国佛罗里达医院和英国圣马克医院访问学者。学术兼职：中国医师协会外科医师分会MDT专委员会副秘书长、青委会主任委员，中国医师协会外科医师分会经肛门全直肠系膜切除术专委会（taTME）副主任委员，中国医师协会结直肠肿瘤专委会taTME专委会副主任委员，中国性学会结直肠肛门功能外科分会副主任委员兼秘书长，中国抗癌协会大肠癌专委员会青委会副主任委员、中国医师协会肛肠医师分会青委会副主任委员、中华医学会外科学分会实验外科学组委员、中国医师协会外科医师分会亚太胃肠外科研究协作组（APGIS）执行主席，北京抗癌学会大肠癌专业委员会副主任委员，北京癌症防治学会直肠癌新辅助治疗专业委员会副主任委员等。以第一作者或通讯作者发表论文79篇，其中在国际SCI期刊发表英文论文43篇，总影响因子197.651，最高影响因子43.07。主持国家自然科学基金3项，北京市自然科学基金1项，北大医学青年科技创新发展平台基金2项，国家专利6项，国际会议受邀发言10余次，先后荣获：北京大学医学部优秀科研创新奖、优秀教师，北京大学人民医院学术新星一等奖、优秀教学研究奖，优秀对外交流奖等。

临床专长：胃肠肿瘤的诊断与外科治疗，尤其是腹腔镜微创手术，包括：结直肠癌完整结肠系膜切除术（CME）、肛提肌外腹会阴联合切除术（ELAPE）、直肠癌taTME手术、胃癌根治术等。基础研究方向：胃肠道肿瘤的侵袭转移的机制研究，研究领域包括：蛋白质修饰组学（乙酰化）、非编码RNA（microRNA、lncRNA、circRNA）、肿瘤微环境(TAMs，T细胞，B细胞)等。

（北京大学人民医院 赵龙 李杨乐）

编辑：玉洁