——结直肠癌免疫治疗机理进一步揭示

2020年4月16日，北京大学人民医院胃肠外科申占龙教授课题组与北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、生命科学学院、北京未来基因诊断高精尖创新中心(ICG)张泽民教授课题组及美国安进（Amgen）公司Jackson G. Egen、Yu Xin科学家团队，在国际知名期刊Cell上以Article形式发表了题为Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer的研究论文。该研究在单细胞水平对结直肠癌患者的肿瘤微环境，尤其是其中浸润的髓系细胞类群进行了系统性的刻画，分析了肿瘤相关巨噬细胞的类群特征、谱系发育及细胞间相互作用关系，并揭示了这两种靶向髓系细胞的免疫治疗策略潜在的作用机理。

这也是申占龙教授课题组与张泽民教授课题组及美国科学家团队于2018年在Nature发表题为Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer文章后，再次在国际顶级医学期刊报道结直肠癌免疫微环境研究成果。

研究者首先结合了10x及Smart-seq2两种技术，对结直肠癌患者的肿瘤组织、癌旁正常组织及外周血中的CD45+免疫细胞及CD45-非免疫细胞进行了单细胞转录组测序，刻画了高分辨率的结直肠癌免疫图谱。

研究发现结直肠癌内的肿瘤相关巨噬细胞可以被分为SPP1+ TAM和C1QC+ TAM两个具有不同发育来源、不同细胞功能及不同细胞间相互作用关系的细胞类群。其中，C1QC+ TAM与多种T细胞发生相互作用，发挥细胞吞噬和抗原呈递的功能；SPP1+ TAM则主要与成纤维细胞发生相互作用，发挥促血管生成及促进肿瘤转移的功能。

基于以上发现，研究者又通过单细胞手段在小鼠模型中探究了anti-CSF1R阻断型抗体及anti-CD40激动剂的作用机制。研究发现，anti-CSF1R阻断型抗体会影响处在细胞周期中的巨噬细胞的增殖，其会特异性地删除掉一定比例的具有C1QC+ TAM特征的巨噬细胞，却不会对具有SPP1+ TAM特征的巨噬细胞起到作用。Anti-CD40激动剂则可以通过激活DC细胞、促进Bhlhe40+ Th1细胞克隆增生以及增强Tem细胞在淋巴结和肿瘤间的迁移能力及Tem细胞与Trm细胞类群间的转换能力来发挥其免疫治疗作用。该工作对此前团队针对结直肠癌肿瘤浸润T细胞的研究有很好的延续性和前瞻性。

此前研究中发现MSI结直肠癌病人中会富集一群BHLHE40+Th1样细胞，认为可能是该类型患者免疫治疗响应更好的原因之一。而对于MSS病人的治疗响应仍缺乏认识。

在此项结合人鼠单细胞转录组的工作中，团队首次发现靶向DC的治疗策略anti-CD40可以显著地提高此类细胞的水平，为MSS病人的临床治疗策略提供一定的指导，而靶向TAM的药物机制的研究，将大大有助于后续靶点的挖掘及新的治疗策略的开发。

【延伸阅读】：

专家简介：

申占龙，北京大学人民医院胃肠外科主任医师、教授、博士生导师，外科肿瘤研究室副主任。北京大学医学部外科学博士，芬兰赫尔辛基大学博士后，美国外科学院Fellow (FACS)，韩国天主教大学首尔圣母医院、美国佛罗里达医院和英国圣马克医院访问学者。学术兼职：中国医师协会外科医师分会MDT专委员会副秘书长、青委会主任委员，中国医师协会外科医师分会经肛门全直肠系膜切除术专委会（taTME）副主任委员，中国医师协会结直肠肿瘤专委会taTME专委会副主任委员，中国性学会结直肠肛门功能外科分会副主任委员兼秘书长，中国抗癌协会大肠癌专委员会青委会副主任委员、中国医师协会肛肠医师分会青委会副主任委员、中华医学会外科学分会实验外科学组委员、中国医师协会外科医师分会亚太胃肠外科研究协作组（APGIS）执行主席，北京抗癌学会大肠癌专业委员会副主任委员，北京癌症防治学会直肠癌新辅助治疗专业委员会副主任委员等。以第一作者或通讯作者发表论文78篇，其中在国际SCI期刊发表英文论文42篇，总影响因子188.239，最高影响因子43.07。

主持国家自然科学基金3项，北京市自然科学基金1项，北大医学青年科技创新发展平台基金2项，国家专利6项，国际会议受邀发言10余次，先后荣获：北京大学医学部优秀科研创新奖、优秀教师，北京大学人民医院学术新星一等奖、优秀教学研究奖，优秀对外交流奖等。

临床专长：胃肠肿瘤的诊断与外科治疗，尤其是腹腔镜微创手术，包括：结直肠癌完整结肠系膜切除术（CME）、肛提肌外腹会阴联合切除术（ELAPE）、直肠癌taTME手术、胃癌根治术等。基础研究方向：胃肠道肿瘤的侵袭转移的机制研究，研究领域包括：蛋白质修饰组学（乙酰化）、非编码RNA（microRNA、lncRNA、circRNA）、肿瘤微环境(TAMs，T细胞，B细胞)等。

研究团队：

北大-清华生命科学联合中心CLS博士后张雷博士，北京大学生命科学学院博士生李子逸、Amgen公司炎症与肿瘤部Katarzyna M. Skrzypczynska博士为该论文的并列第一作者，北京大学BIOPIC，生命科学学院， ICG和CLS张泽民教授、Amgen科学家Jackson G. Egen博士和Xin Yu博士以及北京大学人民医院胃肠外科申占龙教授为该论文的共同通讯作者。Amgen炎症与肿瘤免疫部负责人欧阳文军博士对此研究提供了宝贵建议。

合作专家简介：

张泽民，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）与北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）研究员，北京大学生命科学学院讲席教授，北大清华联合中心高级研究员。1988年本科毕业于南开大学，经CUSBEA赴美留学, 于1995年在宾州州立大学获得生物化学和分子生物学博士学位。在旧金山加州大学进行博士后研究工作后，于1998年任职于美国Genentech公司，开始生物信息和癌症基因组研究工作，曾任系主任、生物信息首席科学家。2014年加入北京大学，致力于生物信息、癌症基因组和肿瘤免疫研究。他的实验室目前正利用前沿的实验技术和生物信息学方法进行肿瘤及其微环境的异质性、耐药性、以及免疫细胞和肿瘤细胞的相互作用等方面的研究。2018年作为创始人建立百奥智汇科技有限公司，致力于挖掘单细胞基因组学和生物信息学在人类疾病诊断和治疗上的应用。张泽民教授已多次在Cell、Nature、Nature Genetics、Nature Biotechnology、Nature Medicine等国际著名杂志上发表论文，并担任多家专业杂志的编委，包括Cell Systems, Genome Medicine和Cell Reports。

（北京大学人民医院胃肠外科 汪铁铮）

编辑：玉洁