2020年6月3日，北大医院皮肤性病科暨国家皮肤病与免疫疾病临床研究中心林志淼副教授团队与德国Boon大学Regina Betz教授团队在美国人类遗传学杂志(IF 9.924)联合发表重要研究成果，揭示了固醇通路重要转录因子SREBF1为IFAP综合征的新致病基因，论著题为《Mutations in SREBF1, encoding sterol regulatory element binding transcription factor 1, cause autosomal-dominant IFAP syndrome》(固醇调控元件结合转录因子1编码基因SREBF1突变可引起常染色体显性IFAP综合征)。

IFAP综合征是一种罕见皮肤遗传疾病，其特征为毛周角化、脱发、畏光三联征。林志淼主任医师研究组与德国Bonn大学Regina Betz教授研究组共收集到11例IFAP病例(含国内5例)，通过全外显子组测序确定了该病的新致病基因SREBF1。SREBF1的编码蛋白固醇调控元件结合蛋白-1(sterol regulatory element binding protein-1，SREBP-1)是固醇通路上的关键转录因子，可通过感受环境固醇的浓度来调控一系列重要脂质合成基因的表达。研究组在患者中发现的三个突变位点均位于SREBP-1被其加工酶剪切的识别位点。通过对突变体进行体外功能学实验研究，他们发现患者所携带的突变位点使得SREBP1在缺乏固醇的情况无法被加工成活性形式，进而阻碍了其进入细胞核内发挥转录活性，使得固醇通路相关底物无法被正常转录，抑制了脂质的合成。林志淼研究组进一步通过对国内4例患者的头皮组织进行转录组测序，研究发现低密度脂蛋白等脂质合成下调，且特异性表达于毛囊外毛根鞘的特定角蛋白也出现了表达下调。同时，TUENL染色揭示患者表皮细胞出现大量早期凋亡。这些病生理过程造成了患者毛发脱落及皮肤角化异常。该发现揭示了脂质及胆固醇代谢通路在皮肤、毛发及眼睛正常生理功能中的重要作用，提示调节脂质代谢可能是皮肤角化、脱毛以及角膜疾病治疗的重要靶向通路。

本项目受到国家自然科学面上基金(81872515)、霍英东教育基金(161038)及北医青年培育计划基金资助(BMU2020PY006)，北大医院皮肤性病科汪慧君助理研究员、德国Bonn大学博士生Aytaj Humbatova及北京儿童医院博士刘元香为共同第一作者，林志淼主任医师和Regina Betz教授为共同责任作者。该研究还得到了我院眼科吴元副教授、北京大学第一医院皮肤科杨淑霞主任医师，北京儿童医院马琳主任、西安交通大学第二附属医院皮肤科王晓鹏主任及耿松梅主任的帮助与合作。

【延伸阅读】专家简介

林志淼，主任医师，副教授，博士生导师。毕业于北京大学医学部，主要研究方向为遗传性皮肤病，现为创新领军人才、科技部中青年科技创新领军人才，获得过国家自然科学基金优秀青年科学基金、霍英东教育基金。代表性成果包括在国际上首先确定遗传性大疱性表皮松解症、Olmsted综合征、PLACK综合征、外胚叶发育不良、进行性对称性红斑角化症、Bothnia掌跖角化症、IFAP综合征等八种疾病的致病基因及发病机理。首次在国际上命名一种遗传性皮肤病——PLACK综合征。

(北大医院皮肤性病科)

编辑：玉洁