2021年8月10日，北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室孙崎教授与青岛大学王克威团队合作再次在《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》上发表尼古丁乙酰胆碱α7正向变构调节剂可改善小鼠学习记忆功能的研究工作。继首次发表正向变构的噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮（6, J. Med. Chem. 2019, 62, 159−173）后，研究团队再次发现2-芳基1,3,5-三嗪类衍生物具有更强的α7 nAChR正向变构调节活性。通过对苗头化合物LD486（5）的4-氨基-嘧啶环结构（红色，Fig. 1）进行结构优化，合成了三嗪类衍生物（8−10，Fig. 1）并进行了体外电生理活性评价。选取化合物10e为探针分子，对其靶点确认、亚型选择性、初步毒性、药代动力学性质、血脑分布、分子对接（Fig. 2）、改善小鼠前脉冲抑制损伤（Fig. 3）进行了深入研究。该研究结果提示，α7 nAChR正向变构调节剂具有潜在改善老年痴呆症患者认知功能的开发价值。

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

该研究工作得到国家自然科学基金面上项目和科技部重大新药创制项目的资助。六年制学生王新童（目前在加拿大McGill大学攻读博士学位）、硕士生肖浩然、硕士生王井（青岛大学）为本论文的并列第一作者，王克威教授和孙崎教授为共同通讯作者。张亮仁教授课题组在计算机辅助方面提供了技术支持。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01058

      作者简介

孙崎，教授，博士生导师。2005年毕业于北京大学药学院，获博士学位。2008年至今，主持或参加了国自然重点基金/面上/青年基金、科技部重大新药创制子课题等七项课题。研究方向：离子通道靶点调节剂的设计与合成。奖励和荣誉包括：2005年 “北京大学优秀毕业生”；2010~2014年北大医学部“优秀青年学者”；2014年 “北京大学绿叶生物医药杰出青年学者”；2016年获得“北京大学教学优秀奖（本科生）”等。

（天然药物及仿生药物国家重点实验室）

编辑：玉洁