【建党百年·征文】7571疫苗 向党的生日献礼!

编者按

2021年是中国共产党建党100周年,为热烈庆祝党的百年华诞,充分展示中国共产党百年辉煌历程和伟大成就,以文字的形式总结回顾北大医学与中国共产党的紧密联系,反映建党100周年来的时代变迁和人民生活变化,激励师生员工坚定理想信念,更加紧密团结在以习近平同志为核心的党中央周围,以创建“双一流”工作优异的成绩迎接中国共产党成立100周年,医学部开展以“牢记初心使命 书写时代芳华”为主题的征文活动。北医新闻网选登优秀征文,以飨读者,同时欢迎广大读者积极投稿。

【引言】

1975年,全国各条战线都在为扭转混乱局面、加快经济恢复、促进科技发展全面进行整顿,发展经济、振兴国家、实现“四化”的目标为全国人民带来崭新的希望。

与此同时,在北京医学院附属人民医院一间临时隔出来简陋的6平方米无菌室里,陶其敏和他的团队正在自制密闭式装置前忙碌。分离提纯、严格灭活乙型肝炎抗原带毒者的血清,得到能使人产生抗体的血源疫苗。为了这个目标,她和她的团队已经整整筹备了三年。

当日历一页一页被撕下,当中国第一代血源性“乙型肝炎疫苗”研制成功时,整个研究团队沸腾了,“陶大夫,给咱们的疫苗起个名字吧!”

陶其敏看向这批千辛万苦研制出来的疫苗,感慨良多,“有了疫苗乙肝就能够预防,‘肝炎大国’的帽子就能够摘掉。马上要到七一了,这第一代血源性乙型肝炎疫苗就当作我们研究团队献给党的生日礼物吧!”

从这一天起,“7571疫苗”的名字被郑重印在第一代血源性“乙型肝炎疫苗”透明安培的瓶身上;从这一天起,中国的乙肝阻击战正式打响,中国防控治疗病毒性肝炎的先河正式开启。

1931年10月7日,陶其敏出生于江南名城苏州市家境殷实的民族工业之家。怀揣着“上大学实现振兴中华,做出一番事业”的人生理想,她从振华女中毕业,如愿考取了山东医科大学(前身是新四军创建的白求恩医学院)。

这所成立于抗战时期的医学院校,以国际主义战士、优秀共产党员诺尔曼·白求恩的名字命名。品学兼优的陶其敏在这所具有光荣革命传统的医学院校里,进一步确立了革命人生观,成为“政治坚定、技术优良、身体健康的白求恩式的医务工作者”的理想更加坚定,1955年,她光荣地加入了中国共产党。

1956年,陶其敏被分配到北京人民医院(现北京大学人民医院),远离家人、远离江南故乡,她没有任何犹豫,在这里一呆就是61年,直到生命的终点。

听党的话 为了人民健康而奋斗

分配到北京人民医院内科的陶其敏,先做了两年住院医生,正逢医院组建生化实验室需要人手,内科主任黄大有发现这位年青医生有很强的吃苦精神和创新能力,于是就将她抽调出来负责生化实验室的组建工作。尽管只是短期借调,陶其敏也绝不懈怠马虎,她从头学习分析化学、生物制品等全新知识,熟悉和掌握检测技术。由于出色的工作,她被留任生化实验室,事业从此全新改轨,这里也是她初步接触肝炎筛查防治工作的起点。

上世纪50年代,医院生化实验室在国内率先建立了转氨酶测定。60年代,在此基础上改良研发了超微量血清谷丙转氨酶目力测定法,为国家开展肝炎普查工作提供了有力的技术支持。然而普查的结果却令人更加忧心,患有肝炎的人群比例之高是从未想到的。陶其敏对肝炎这个严重影响国人健康的传染性疾病,给予高度的关注。“作为一名检验科医生,我要更多发挥自己的作用”,她在心底暗自下决心。

从内科医生转行做检验科医生,在很多人眼里并不是提升,而是降低。但陶其敏并不计较,只要给她一方舞台,她就要在新舞台上尽全力跳出最优美动人的舞蹈。

时间的指针走到了70年代初,乙肝开始在中国出现,并逐渐蔓延。

乙型病毒性肝炎(简称“乙肝”) 是一种传染性疾病,临床类型包括急性和慢性乙型肝炎,通过母婴、血液、破损的皮肤黏膜以及性行为传播,并与肝硬化、肝癌和肝衰竭等并发症的发生密切相关,严重危害人类健康。

乙肝病毒感染的识别指标是“澳抗”阳性,也就是美国科学家布兰博格(Blumberg)在一个澳大利亚土著人的血清中首次发现的“澳大利亚抗原”。后来的研究表明,这个抗原与肝炎密切相关,属于乙肝病毒外膜的主要部分,1972年正式把它命名为乙型肝炎病毒表面抗原。

中国普查肝炎人群,所患是甲肝还是乙肝呢?然而,此时的中国却没有一套乙肝检测试剂。如何筛查出人群中的乙肝患者呢?

时任北京医学院附属人民医院检验科主任的陶其敏一直在苦苦思考,直到一个机会摆在她和检验科团队的面前。

为了人民健康 研发适合中国的乙肝检测方法

1972年的北京医学院附属人民医院,临床医疗、科学研究、教育教学工作正在缓慢恢复中。北京医学院(现北京大学医学部)副院长汉斯·米勒教授(原籍德国,后加入中国国籍,中国共产党党员)考察了日本刚研制出的乙肝病毒检测和诊断技术,并带回来几个乙肝病毒检测试剂盒,供北京医学院几个附属医院做研究用,希望附属医院能牵头开展中国乙肝的研究。

“乙肝病毒检测?!”陶其敏感觉苦苦思索的问题即将找到答案,非常兴奋。“人民医院来干!”她主动请缨带领团队欣然接受了这个任务。

然而乙肝表面抗原的检测与了然于胸的转氨酶测定方法机理完全不同,在当时的社会条件下,很多技术都无法与国际接轨,接受任务无疑是一个巨大挑战。

1973年,陶其敏在米勒教授的引荐下,赴日本学习最新的血凝法检测,并带回一些检测板。回国后,她和冯百芳及研究小组立即开始了在少量人群中进行乙肝病毒感染情况的调查。当时驻京部队有个独立执勤的小分队,经过检测全队人员的转氨酶指数都高于正常标准。陶其敏用新的检测方法证实三十名战士中,有四人是澳抗阳性。她和团队认识到,中国乙型肝炎的流行情况不一般!

但是,眼前的问题是,从日本引进的检测板数量很少,用完了怎么办?检测病原学是了解病情的首要条件,在当时的国情下,检测病原学的检测板不能靠进口,然而与此同时,中国百姓的健康却受到乙型肝炎的严重威胁。

能否不用进口的检测板,自行研发一种适合我国国情的检测方法呢?陶其敏下定决心。她和团队参考大量文献,结合从日本学到的技术,进行了多次摸索,终于闯过了试剂制作关,成功研制具有中国特点的乙肝表面抗原对流电泳检测法,并用这种方法准确地检测出了大量乙肝患者。

初战的胜利,极大地鼓舞着陶其敏、冯百芳和研究组的同志们,他们在狙击乙型肝炎的战役中,迈出了可喜的一步。

给中国人民争口气 三个月研制出乙肝检测试剂盒

1973年5月,日本京都综合研究所癌中心肝病专家西冈久寿弥教授,带着他最新研究成功的对乙型肝炎敏感的测定方法(免疫粘连血凝实验法和间接血凝法测定表面抗原及表面抗体)来我国,在人民医院做了测定演示。西冈教授表示,希望中国派代表参加在日本东京召开的西太平洋地区肝炎实验室工作会议。

“中国代表要出席会议,就要拿出我们自己的试剂(包括标准抗原和抗体,带有表面抗原及表面抗体的敏感血球),给中国人民争口气!”陶其敏及其团队下定决心,一场争分夺秒的试剂研制工作紧急启动。

研制工作初一上马,就遇到了障碍。纯化表面抗原需要无菌条件和先进仪器,当时的人民医院不具备这些条件。等进口?一要花钱,二要时间。当时国外虽然有标准抗原和抗体,但进口价格昂贵,而且时间长了还要变质,常规使用消耗量又大,靠进口远远不能满足需要。只有根据我国的国情和条件,自己动手研究制造,才能从根本上解决问题。陶其敏、冯百芳毅然选择了后一条艰难而未知的道路。

在国外提纯表面抗原,普遍采用超速离心机,但人民医院没有这种先进设备。陶其敏团队就采取“曲线救国”的方式,分析超速离心原理后,采用葡聚糖凝胶(一种分子筛)进行层析分离作为替代方法。国内没有进口的葡聚糖,就用国产的同类产品代替;按常规层析出的产品达不到要求的标准,就选择了多种标号的分子筛,用不同速度层析。经过四个月的苦战,经受多次失败,终于摸索出一套用国产分子筛层析表面抗原的规程,提纯出合格的表面抗原。

用这种抗原对动物进行免疫试验后,得到了相应的特异性抗体。检测中使用的羊红细胞膜,在国外是用超声波打碎机击碎的,人民医院没有这种设备,陶其敏、冯百芳开动脑筋用自己的方法打碎,终于制出了合格的羊红细胞膜,并制成了带有表面抗原的敏感血球,进而研发出了这项敏感的检测方法。

中国自行研制出的第一套乙肝检测试剂盒终于诞生了!

面向全国推广 推动中国进入认识乙型肝炎的新时代

1973年10月,陶其敏应邀出席了在日本东京召开的西太平洋肝炎实验室工作会议,在参加学习的8个国家研究者中,只有中国人拿出了自己的血凝试剂!

她把这个夜以继日研制出的诊断试剂盒带去做了比照,将用自己办法纯化的表面抗原、抗体及敏化血球送去鉴定。鉴定结果与日本试剂完全一致,且试剂性能稳定,检测结果非常好。

日本学者在会上连声称赞,并把陶其敏带去的检测板交给各国代表传看,西冈教授感慨道:“我们用三年制造出来的东西,你们在没有设备的情况下,三个多月就做出来了,真了不起!”

陶其敏从日本归来后,和同事们一起在全国各省、市举办了检验人员参加的乙肝病毒血清学检测培训班,将这项敏感的测定方法向与会者做了介绍,使这项科研成果得到了推广和应用。根据当时在人群中的抽样检测,估算出国内乙肝表面抗原阳性的人数约占总人口的10%左右,中国绝对是乙肝的高流行区!

70年代末,陶其敏、冯百芳团队又在国内首创应用超速离心法从尸肝中提取纯化了乙肝病毒核心抗原(HBcAg),作为参比品交中国药品生物制品检定所,填补了当时国家的空白,为进一步研制乙肝病毒检测诊断试剂打下了基础。此后肝病研究所获得一株高效、稳定分泌的单克隆乙肝病毒PreS-2抗体的细胞株,从而研制出国内首创的PreS2、抗-PreS2的EIA试剂盒,并制定了相应的试剂制检规程,载入《中国生物制品制检规程》。

80年代初期,随着分子生物学技术的发展,陶其敏等根据最新的科技进展,在国内率先建立了HBV P、HBV DNA探针等乙肝病毒新型检测方法,二者均获得了北京市或国家科技进步奖,并及时举办全国学习班进行推广应用,促进了我国乙肝研究及早进入分子生物学领域。

乙型肝炎表面抗原检测试剂的诞生是诊断乙肝现症感染的重要标志,不仅能用于诊断临床上的感染者,也可用于诊断和筛查献血员,使通过输血传播乙型肝炎的情况大大降低。

让乙肝可以预防!阻断乙肝在中国的传播!

在成功研发和使用乙肝诊断试剂后,证实了中国是乙肝的高流行区。出于医者的责任,陶其敏、冯百芳及其团队又开始了深入的思考——

中国乙肝病毒感染者大多始于幼龄期,特别是经母婴传播。幼龄感染者中90%可能发展为慢性肝炎,其中又有40%可能发展为肝硬化,而成人感染者中只有5%转为慢性乙肝,其中有5%-20%会发展为肝硬化,甚至出现肝癌这一预后不佳的严重并发症。

能不能找出一种预防手段,使群众增加抵抗这种疾病的能力?能不能像预防麻疹、脑炎、小儿麻痹症那样,制成疫苗,注射到人体内产生自身的抗体,起到防疫作用?能不能通过预防,把乙型肝炎的传播,减少到最低限度?

1975年4月,米勒教授从一本外文杂志上看到,美国科学家采用乙肝病毒感染者的血液制作血源乙肝疫苗,消息很简短,没有提供任何制造乙型肝炎疫苗可以借鉴的内容。

作为一项新的研究成果,无法检索到任何关于制造乙型肝炎疫苗的文献。但由于陶其敏早已掌握了高速离心的技术,马上明白了原理:用密度梯度离心提纯血液中的乙肝病毒之后再灭活,就可以得到能使人产生抗体的血源疫苗。

“让健康人群特别是新生儿和青少年尽早普遍接种乙肝疫苗极为重要,是从长远防治乙肝的关键环节。研制乙肝疫苗,阻断乙肝的传播!”陶其敏及其团队又找到了下一步奋斗的目标。

外国有我们也能有!研制中国自己的乙肝疫苗!

但是,制造疫苗是一个新事物,当时的人民医院还不具备制造乙型肝炎疫苗所需要的设备和条件,也与陶其敏团队长期从事的实验室研究和检验生化工作相距甚远。

隔行如隔山,研制疫苗是一条全新的路,必须要开拓新的领域,掌握更广博的知识。作为团队带头人,陶其敏每天天不亮出家门,六点就到医院看书学习,至八点钟上班,利用零星时间,学习了包括分子生物学和免疫学在内的基础医学,又学习了外文和遗传工程学。甚至一次意外事故造成四根肋骨骨折,她只休息了一个月,就让爱人用自行车把她推到汽车站乘车上班。

研制疫苗还需要一套完善的工艺程序,她和研究组的同事们一同顶着灼人的烈日,四处奔波,去有关单位登门求教或者查阅文献。为了解决必需的设备,他们参照生物制品需要的设备模式,在研究组内隔出了一间6平方米的小屋做无菌室,用盐水瓶、输液架配成了一套密闭式装置。由于肝炎病毒目前还不能培养,就直接应用乙型肝炎抗原带毒者的血清,选行分离提纯严格灭活。

经过一系列简陋却严格的操作,我国第一代血源性“乙型肝炎疫苗”终于在1975年7月1日研制成功了,命名为“7571疫苗”。

毅然伸出的臂膀 开启我国预防病毒性肝炎之先河

检验疫苗是否有效的第一步,是进行敏感性和安全性试验,通常先要进行动物试验。从文献上得知,大猩猩是目前已知的可感染乙肝病毒的动物,日本、美国专门买来健康的大猩猩,安置在恒温恒湿的实验室里,饲养条件要求非常严格。我们国家没有大猩猩,进口则需要很多外汇,北京医学院也不具备这些条件。

由于没法进行安全试验,制出的疫苗被锁进了冰箱。陶其敏望着凝聚着研究组几个月心血、克服了重重困难研制出来的疫苗,默默地思忖,“疫苗做不了安全试验,不能使用,怎么办?用大猩猩做试验也不过是为了增加一项安全指标,试验后,还需要有人来做第一例人体试验。我是一名共产党员,我不上,谁上?!”于是她做出了勇敢的决定:在自己身上试验!

1975年8月29日下午,陶其敏打开冰箱取出了一支疫苗,打开了安瓿瓶,把疫苗抽进注射器里,径直向注射室走去。她对注射室的值班护士说:“请帮我打一针!”值班护士反复询问,在没有弄清注射药物前,绝对不给任何人注射。陶其敏解释说:“放心打吧,不会有问题的!”值班护士仔细检查了安瓿上的字样后,震惊了,她颤抖地说:“陶大夫,你何苦呢?”但是拗不过陶其敏的坚持,疫苗缓缓地注射到陶其敏的体内。

晚上,陶其敏回到家对两个孩子说:“妈妈今天打了我们研究的肝炎疫苗试验针,很可能得肝炎,为了不传染给你们,你们也暂时离妈妈远一些,注意观察妈妈的情况……”

次日,陶其敏向医院领导汇报了注射疫苗前后的情况,领导极为关心,要她马上住院观察。当北京市主管科研的副市长白介夫同志得知后,也亲自打电话要求她住院。陶其敏说:“我还有许多工作要做,可以一面工作一面观察。”

此后两个月内,她坚持每天记录自己的生命体征和反应,每周抽血五毫升进行检测,并将检测数据详尽地记录比对,留下了第一手试验依据。第三个月时转入定期检查,始终没有发现异常,而且体内的抗体也产生了。乙型肝炎疫苗是安全可靠的!没有一个消息比这个结果更令陶其敏兴奋。

医院的许多领导干部和医护人员,在陶其敏献身精神的带动下,纷纷报名要求在自己身上注射疫苗,做进一步的试验观察。越来越多的结果表明,健康人群注射了疫苗,大部分都会产生抗体。

已经银发苍苍的陶其敏谈起这段往事时,只是淡然微笑:“其实当时并没有很伟大的想法,自然而然就把胳膊伸了出去。我只是想尽快得到结果,以推广疫苗应用。毕竟,迟一日研发,就多一些病人。当然也想到最坏的结果是自己会感染乙肝病毒,但不打这一针也可能会感染,跟更多人患上乙肝相比,这不算什么。”

正是这自然而然的一个动作,却成为了中国医疗卫生历史上划时代的浓墨重彩的一笔,阻断了乙肝在中国的传播,开启了我国预防病毒性肝炎之先河。

第一代血源性乙肝疫苗 载入史册的新中国第一

此后,陶其敏及其团队又对疫苗先后做了五次较大的改革,在北京、江苏启东县和广西南宁地区进行了小量人群预防注射观察,其抗体阳转率可达92.3%,为我国使用疫苗预防乙型肝炎开辟了道路。1980年,在法国召开的第一届乙肝疫苗国际会议上,陶其敏被特邀出席,并作大会发言。中国自行研制的血源性乙肝疫苗,轰动了全世界!

血源疫苗研究成功之后,像当初研制出血凝诊断试剂一样,陶其敏又把接力棒交给做基因工程的研究机构,以便大规模生产和在大规模人群中推广乙肝疫苗。1981年,陶其敏等又与中国医学科学院输血研究所协作,进行乙型肝炎被动免疫的研究,并于1982年成功生产出特异性高效价免疫球蛋白,开始应用于母婴传播及职业性感染的预防。这又一次为我国乙型肝炎的研究领域填补了一项空白,大大提高了乙肝病毒母婴传播阻断率。

1978年10月30日,陶其敏在国家卫生部、财政部和北京市科委的支持下建立了北京医学院肝病研究室。经过40多年发展,诞生在6平米实验室中的肝病研究室现已发展成为集科学研究、临床治疗、临床检验为一体的综合性研究所,在中国肝病预防、治疗、研究领域,占有重要的一席之地!

乙肝疫苗的诞生改变了我国乙肝病毒感染的状态,大大降低了乙肝感染率,为更多的家庭带来了幸福,为摘掉“乙肝大国”的帽子做出了历史性贡献。鉴于乙肝疫苗研制对我国肝病研究的巨大贡献,研究获得国家级科技进步一等奖,并入选《健康首都辉煌60年100件大事》,同时与载人航天和杂交水稻一同被评为改革开放30年中国科技十大进步。

在2019年“伟大历程 辉煌成就——庆祝中华人民共和国成立70周年大型成就展”中,陶其敏教授研制中国第一代血源性“乙型肝炎疫苗”的照片与实物,作为150个重要标志性“新中国第一”进行展出。

第一代血源性“乙型肝炎疫苗”的诞生,不仅成为我国现代医学防控传染病领域的重要里程碑,更成为载入史册的“新中国第一”。

2017年11月15日,优秀的共产党员、中国病毒性肝炎防治事业先驱陶其敏教授与世长辞。她为党和国家、为人民的健康事业贡献了毕生精力,为中国病毒性肝炎防治事业倾注了毕生心血,为中国肝病诊断和预防事业作出的卓越贡献,永载史册!

陶慧济民泽被万代

其心赤诚率先垂范

敏行治肝普照医坛

(人民医院)

编辑:韩娜