科技创新助推高质量发展 北医三院多项科技成果发表
2022年，北京大学第三医院（以下简称“北医三院”）成为公立医院高质量发展试点医院。围绕科技创新工作，北医三院通过平台搭建、资源配置、经费支持等多方面，为全院开展创新工作搭建了广阔的舞台，创造了科技发展新生态。
各研究团队积极探索，创新能力明显提升，取得了多项科研成果。
本期主要包括4篇优秀论文成果：
1.运动医学科敖英芳教授团队在Bioactive Materials期刊发表的关于“酶响应丝素蛋白冷冻自组装外泌体缓释策略”的最新进展；
2.神经内科樊东升教授团队在Annals of neurology期刊发表的关于“ApoB是自发性脑出血的保护因素，而他汀增加深部出血的风险”的最新进展；
3.普通外科付卫教授、北京大学生物医学前沿创新中心汤富酬教授团队在Clinical Chemistry期刊发表的“胃癌循环游离DNA甲基化特征”的最新进展；
4.运动医学科郭秦炜主任医师、胡跃林主任医师团队在The American Journal of Sports Medicine期刊发表的关于“原创性应用骨-骨膜移植术治疗距骨巨大囊性骨软骨损伤”的最新进展。
敖英芳教授和胡晓青研究员课题组提出了酶响应丝素蛋白冷冻自组装外泌体缓释新策略
2022年2月，北医三院运动医学科敖英芳教授和胡晓青研究员课题组在Materials Science, Biomaterials（生物材料科学）领域排名第一的Bioactive Materials期刊发表题为“Cryo-self-assembled silk fibroin sponge as a biodegradable platform for enzyme-responsive delivery of exosomes”的研究成果。本研究通过对丝素蛋白玻璃化转变温度的探索，提出酶响应丝素蛋白冷冻自组装外泌体缓释新策略，研制了可以长期稳定缓释外泌体的丝素蛋白冷冻海绵支架，突破外泌体长期低温保存结构易损与体内稳定缓释周期短的应用瓶颈。
在本研究中，利用丝素蛋白在冷冻环境下发生自组装以及外泌体低温稳定特性，研制了可以实现外泌体长期稳定缓释的丝素蛋白冷冻海绵支架，最大限度保护外泌体的结构和生物学功能。该丝素蛋白冷冻海绵在水解环境下稳定，只有在体内环境受到酶解作用才会逐渐降解并释放外泌体，避免了因体内快速水解以及药物扩散而产生的突释问题。体内植入实验证实该丝素海绵缓释系统可使外泌体缓释周期延长至2个月，相较对照组展现出更优越的组织修复与炎症抑制能力。
研究证实，与纤维蛋白胶相比，丝素蛋白冷冻海绵释放外泌体具有明显的降解依赖特性。在裸鼠皮下植入模型上，我们观察到纤维蛋白胶包裹外泌体组在第3周展现出显著的荧光下降趋势，在第8周便无法检测荧光，而丝素蛋白冷冻海绵包裹外泌体组植入8周依旧可以探测到标记外泌体的荧光。
丝素蛋白海绵缓释外泌体的体内与体外研究
a）在酶解环境下外泌体缓释和支架制备的曲线对比。b）在水解环境下外泌体缓释和支架制备的曲线对比。c）在8周时间内支架负载的外泌体的体内分布情况。d）荧光强度的定量分析。e）丝素蛋白冷冻海绵缓释外泌体的机制示意图。(n="4;" *p<0.05)
敖英芳教授团队长期致力于运动医学和骨关节外科领域关节软骨损伤修复与再生重大难题，开展了系统深入的基础与临床转化研究工作，获批国家“863”计划、国家科技支撑计划、国家自然科学基金重点项目等国家及省部级项目20项。研究团队已在Advanced Materials、Nature Communications、The American Journal of Sports Medicine等期刊发表SCI论文139篇。授权国家发明专利29项，专利转让1100万元，获第二十二届中国专利金奖。
运动医学科孙牧旸博士后、李琪博士、余慧镭博士为文章的第一作者，敖英芳教授、胡晓青研究员与北京大学工学院陈海峰研究员为文章的通讯作者。本研究获得国家自然科学基金、首都临床特色应用研究项目的资助。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X21003030?via%3Dihub="
樊东升教授团队使用遗传数据证明ApoB是自发性脑出血的保护因素，而他汀增加深部出血的风险
2022年6月2日，北医三院神经内科樊东升教授与北京大学公共卫生学院黄涛研究员合作在Clinical Neurology（临床神经病学）领域排名第九的Annals of neurology期刊在线发表了题为 “Lipids, apolipoproteins, statins and ICH: A Mendelian Randomization Study”的研究成果，利用国际遗传学数据，采用两样本孟德尔随机化设计，揭示了载脂蛋白（ApoB）可能在自发性脑出血风险中发挥着保护作用，而他汀类药物可能会促进深部自发性脑出血的发生。
2006年，对SPARCL队列的研究发现，他汀的使用与卒中后患者ICH风险增加有关，从此引发了人们对血脂、调脂药物和脑出血的关注。研究者们推测，他汀对ICH的影响可能通过调节脂质水平实现，一般认为，低胆固醇可能是ICH的危险因素之一。尽管如此，无论是血脂还是他汀与ICH风险的关联在后续诸多队列研究中并未能得到一致结论。他汀是否真的会增加ICH的风险，也一直成为困扰着临床大夫的问题。该研究使用双样本孟德尔随机化的流行病学方法，证实ApoB水平、他汀与ICH风险具有因果关联，ApoB是脑叶ICH的保护因素，而他汀与深部ICH风险增加有关，且该效应独立于他汀的降脂作用。该结果支持了既往观察性研究中的发现，强调了ApoB在自发性脑出血中发挥的关键作用，并使用遗传数据提供了进一步的因果证据。但是研究者们同时指出，对他汀增加深部出血风险的结果解读需要谨慎。研究发现他汀类药物在预防缺血性中风和心血管疾病方面的益处大于其促进ICH的风险。并不能武断地禁止一切他汀类药物的使用。识别使用他汀类药物后风险大于获益的人群可能是有益的尝试。
研究结果提示，他汀对深部出血的促进作用独立于其降脂作用
该研究由北医三院神经内科樊东升教授团队与北大公卫黄涛研究员团队共同合作完成。神经内科于洲博士研究生、张林净博士为该文章的共同第一作者，樊东升教授与黄涛研究员为共同通讯作者。本研究获得北京市科学技术委员会的资助。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.26426
付卫教授、汤富酬教授团队揭示胃癌循环游离DNA甲基化特征
2022年2月，北医三院普通外科、肿瘤中心付卫教授团队与北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）汤富酬教授/文路副研究员团队合作，在Medical Laboratory Technology（医学实验室技术）领域排名第一的期刊Clinical Chemistry发表题为“Genome-scale methylation analysis of circulating cell-free DNA in gastric cancer patients”的研究成果。本研究利用团队之前开发的甲基化CpG短串联扩增与测序技术（MCTA-Seq），通过对患者血浆游离DNA中异常高甲基化CpG岛进行基因组规模的高灵敏度测序分析，实现胃癌早期无创诊断，及胃癌、结直肠癌和肝癌无创早期鉴别诊断。
早在2019年，该团队已经将MCTA-Seq技术应用于结直肠癌早期无创诊断（2019，Clinical Chemistry）。本项研究共对89例胃癌患者血浆样本、82例对照血浆和56份胃癌与癌旁组织进行了MCTA-Seq高通量测序分析，运用单碱基分辨率全甲基化分子算法，鉴定了包括DOCK10、CABIN1 和KCNQ5 在内的胃癌DNA甲基化血浆标志物，联合153 个甲基化标志物，MCTA-seq在外周血中检测胃癌的灵敏度分别为I期44%（10/23）、II期59%（10/17）、III /IV期78%（38/49），特异度为92%（75/82）；研究还发现，高甲基化（CpG island methylator phenotype, CIMP）胃癌和相对低甲基化（NON-CIMP）型胃癌在血液cfDNA中都能被有效地检测到；此外，本研究将胃癌数据与课题组之前发表的结直肠癌、肝癌数据进行综合分析，建立了鉴别三个癌种的分类器，区分胃癌、结直肠癌、肝癌的灵敏度为56% (49/87)、 78% (109/140) 和 85% (22/26)，准确度分别为94%（46/49）、80%（87/109）和68%（15/22）。
本项研究为胃癌和其他消化道癌症的血液无创检测及分型提供了基础，进一步证实MCTA-Seq用于无创肿瘤早筛的广阔前景。
付卫教授团队在国内较早开展了腹腔镜胃肠肿瘤根治手术以及胃食管交界良性疾病的微创治疗，对低位直肠癌的保肛手术进行了深入系统的研究，创建医院肿瘤多学科协作诊疗模式，推动了肿瘤治疗的标准化和规范化，并成立“北京大学第三医院肿瘤中心”，探索综合医院肿瘤治疗的防、筛、诊、治、康全周期治疗的新模式；团队探索攻关在临床中发现的科学问题，采用最新技术和方法，研究和解析胃肠肿瘤的异质性和转移机制，以新的视角寻找肿瘤的新型标志物和有效的治疗靶点，取得重要进展，研究成果陆续发表于Science，Cancer Cell，Gut等知名期刊，为胃肠肿瘤治疗的新策略提供理论基础，并将高通量DNA甲基化组测序技术用于ctDNA液体活检，极大地提高了胃肠肿瘤筛查的灵敏度和特异度。
北医三院普通外科周鑫主治医师/副研究员，北京大学生物医学前沿创新中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心博士研究生任杰、陆平、廖雨涵为文章的共同第一作者。北京大学第三医院普通外科、肿瘤中心付卫教授与北京大学生命科学学院、生物医学前沿创新中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心汤富酬教授、文路副研究员为文章的共同通讯作者。本研究获得国家自然科学基金和北京未来基因诊断高精尖创新中心的资助。
原文链接：https://academic.oup.com/clinchem/article/68/2/354/6428080?login="true
郭秦炜主任医师、胡跃林主任医师团队原创性应用骨-骨膜移植术治疗距骨巨大囊性骨软骨损伤，证实其临床疗效优良，供区损伤发生率低，为疾病的治疗提供了新的手术选择
2022年1月，北医三院运动医学科郭秦炜主任医师、胡跃林主任医师团队在Orthopedics（骨科学）领域排名第三的The American Journal of Sports Medicine期刊发表题为“Comparison of Autologous Osteoperiosteal and Osteochondral Transplantation for the Treatment of Large, Medial Cystic Osteochondral Lesions of the Talus”的研究成果。该研究利用取自髂骨的自体骨-骨膜移植物治疗距骨囊性骨软骨损伤。与传统取膝关节的自体骨软骨移植相比，自体骨-骨膜移植的方法临床疗效同样可靠，且供区损伤发生率明显低于骨软骨移植术，为巨大囊性距骨骨软骨损伤的治疗提供了重要的手术方法选择。
距骨囊性骨软骨损伤是一种难治性的踝关节运动伤病，多表现为疼痛，肿胀和功能障碍等，严重影响患者生活和日常活动。传统治疗该疾病的经典手术方法为取自体膝关节骨软骨移植物进行缺损区域填充，该方法临床效果确切，但存在膝关节供区疼痛等并发症问题，限制了其临床推广应用。本研究采用取自髂骨的骨-骨膜移植物，通过与经典的骨软骨移植对比，发现该方法治疗距骨囊性骨软骨损伤临床疗效确切，且供区损伤发生率更低，患者术后可以很好地恢复日常生活和重返运动场。该手术技术为原创性研究，骨-骨膜移植物取材简单、损伤小，更容易被患者接受，在国内多家三甲医院得到推广应用，为距骨囊性骨软骨损伤的手术治疗提供了更多的选择。
取自髂骨的骨-骨膜移植与取自膝关节的骨软骨移植治疗距骨骨软骨损伤的手术示意图
运动医学科足踝外科团队在国内最早开展了足踝运动损伤的诊断及微创治疗，开展了多项临床与基础研究，在距骨骨软骨损伤、踝关节韧带断裂、踝关节骨性关节炎、跟腱断裂等疾病的微创诊疗方面处于国内领先、国际先进水平，相关成果发表在The American Journal of Sports Medicine，Arthroscopy，Foot and Ankle International，中华骨科杂志等国内外优秀期刊。团队将关节镜技术应用于足踝运动损伤的诊治，极大提高了临床诊断和治疗水平，为众多普通患者解除了病痛。团队成员长期为国家队优秀运动员诊治伤病，并帮助他们在伤后重返赛场、再创辉煌。
运动医学科史尉利主治医师、硕士研究生杨帅为文章的共同第一作者，郭秦炜主任医师、胡跃林主任医师为文章的共同通讯作者。本研究获得国家自然科学基金及北京市科委基金的资助。
（北医三院）
编辑：玉洁