近日，北京大学人民医院临床免疫中心栗占国教授课题组和中国科学院微生物所王军教授课题组合作，在Advanced Science在线发表论文“Tonsillarmicrobiome-derived lantibiotics induce structural changes of IL-6 and IL-21 receptors and modulate host immunity”，证明扁桃体菌群的免疫调节作用。扁桃体菌群来源的抗菌肽salivaricin，通过作用于IL-6和IL-21受体抑制自身免疫反应的分子机制，预示着扁桃体抗菌肽未来有可能用于治疗类风湿关节炎。

扁桃体菌群“失衡”引发免疫反应

扁桃体，大家并不陌生。它是重要的淋巴器官，因其产生的淋巴细胞和抗体，可以对付入侵的各种致病微生物（包括细菌、病毒、寄生虫等），发挥着抗细菌、抗病毒的防御功能，常常被称为是人体免疫系统的第一道大门。

我们知道，口咽部是饮食和呼吸的必经之路，因此扁桃体存有丰富的微生物，其中不仅存在有益菌，也含有致病菌。当受到气候、环境、饮食等外界刺激或自身免疫力较弱之时，就会出现扁桃体微生态失调（常见的细菌、病毒感染），引发局部免疫激活而诱发全身免疫反应，如溶血性链球菌感染可引发风湿热和急性肾小球肾炎。

扁桃体“诱发”类风湿关节炎机制不明

临床研究发现，机体共生菌群与自身免疫病的发生发展密切相关。其中，肠道菌群在自身免疫病如类风湿关节炎（缩写RA）发病中的作用机制已有诸多报道。而扁桃体作为与肠道同样重要的淋巴器官和微生物贮存库，针对其菌群的研究却近乎有限。

临床上可以见到，扁桃体发炎会导致RA的发生（扁桃体免疫异常与RA发病密切相关），患者关节滑膜中的致病性T细胞可能来源于扁桃体，但扁桃体参与RA发病的作用机制尚不清楚。

启动国内首个类风湿关节炎扁桃体菌群研究

菌群与自身免疫病的发生发展密切相关，扁桃体菌群可能与肠道菌群类似，因其微生态失调引发局部免疫激活导致全身免疫反应。为此，栗占国课题组关注了扁桃体菌群在类风湿关节炎发病中的作用及机制。

这是一项在国际上首次针对类风湿关节炎患者及正常人扁桃体菌群的研究。作者通过提取患者和正常人扁桃体菌群，采用宏基因组测序方法，发现RA患者扁桃体菌群明显异常；再通过宏基因组数据分析得出，来自唾液的Salivaricin（是一种能抵御细菌、真菌或病毒等微生物入侵的抗菌肽），它的基因丰度显著减少，而外周血中促炎免疫细胞，如前体滤泡辅助性T细胞（pTfh） 、树突状细胞（DC）以及浆细胞的比例却明显增加。通俗的讲，就是当扁桃体内的有益菌减少，致使抗菌能力大大降低，不能控制周边的炎症反应，造成感染或免疫反应的发生。

再进一步的体外细胞实验中，研究人员证实Salivaricin可特异性抑制Tfh细胞（滤泡辅助性T细胞）的分化和活化，而对外周血中促进炎症反应的细胞Th1，Th17和Treg（调节性T细胞）无明显影响。

此外，该研究还发现Salivaricin通过与促炎细胞因子IL-6（白细胞介素-6）和IL-21受体结合阻断IL-6/IL-21-JAK-STAT3信号通路的激活，抑制自身免疫反应，来预防和治疗实验性关节炎。

多领域联合作战

细胞因子是一把双刃剑，即可发挥免疫调节作用，又参与众多疾病的发生。因此，确定细胞因子调节疾病状态的机制，有助于设计新的治疗方法。

由此，本研究发现了扁桃体菌群在免疫平衡中的重要作用，以及唾液链球菌抗菌肽Salivaricin在类风湿关节炎的免疫调节机制。即，当扁桃体抗菌肽不足时，可引发免疫反应紊乱。因此，只要补充足够的扁桃体抗菌肽，就可以避免免疫反应的发生或用于自身免疫病的治疗，为自身免疫病治疗提供了潜在靶点。

北京大学人民医院风湿免疫科/北京市风湿病重点实验室李静助理研究员和靳家扬博士为共同第一作者；栗占国教授、何菁教授及王军教授为共同通讯作者。清华大学免疫研究所祁海教授和郭晓欢教授、深圳谱元科技覃俊杰博士及北京大学有机化学研究所罗佗平教授等多位合作者做出了重要贡献。

本研究得到国家自然基金委重点项目、科技部重点研发计划、北大-清华生命科学联合中心（CLS）临床研究员及北京大学医学部临床科学家项目的支持。

关于Advanced Science

Advanced Science是美国于2014年创办的综合性科学期刊，其收录范围涉及材料科学、物理学、化学、医学、生物医学和工程学等多个学科的基础、应用研究，主要收录研究型和综述类论文。

（人民医院风湿免疫科）

编辑：韩娜