2023年2月25日，北京大学第三医院内分泌科魏蕊研究员/洪天配教授研究团队，在内分泌代谢专业顶级期刊、美国糖尿病学会官方期刊《糖尿病》（Diabetes）在线发表题目为“胰高糖素作用于GLP-1受体参与调控胰高糖素受体阻滞诱导的糖尿病小鼠β细胞再生”（Glucagon Acting at the GLP-1 Receptor Contributes to β-Cell Regeneration Induced by Glucagon Receptor Antagonism in Diabetic Mice）的研究成果。

本文为魏蕊研究员/洪天配教授研究团队关于胰岛β细胞再生及其机制系列研究成果之一，旨在阐明胰高糖素受体（GCGR）阻滞诱导β细胞再生的机制。

本研究揭示了GCGR阻滞促进胰岛β细胞再生的新机制，即胰岛α细胞与β细胞之间对话在调控β细胞数量和功能中起到重要作用，并为进一步研发促进β细胞再生的治疗策略提供了新的视角。

糖尿病是危害人类健康和生命的重大公共卫生问题。功能性胰岛β细胞不足是糖尿病发生和发展的核心病理生理环节。恢复功能性β细胞总量是改善甚或治愈糖尿病的重要策略，β细胞再生及其机制研究一直是糖尿病领域的热点和难点。

图 | 胰岛α细胞与β细胞间对话在GCGR阻滞所致的β细胞再生中发挥调控作用模式图

临床试验和动物研究显示，阻滞GCGR信号不仅可导致高胰高糖素血症（一种曾被认为是GCGR阻滞的副作用），还可升高循环中胰高糖素样肽-1（GLP-1）水平。近期已有研究表明，与GLP-1一样，胰高糖素也可激活GLP-1受体（GLP-1R）。因此，本研究旨在明确GCGR阻滞是否通过胰高糖素和（或）GLP-1激活GLP-1R，进而促进胰岛β细胞再生。

首先，在1型和2型糖尿病小鼠中证实，GCGR单克隆抗体（mAb）可上调循环和胰腺组织中胰高糖素和GLP-1含量，并且促进胰岛β细胞再生。

其次，利用GLP-1R拮抗剂exendin 9-39、全身性和胰腺特异性Glp1r敲除等方法阻滞GLP-1R信号后证实，全身和胰腺GLP-1R信号可介导GCGR mAb所致的1型和2型糖尿病小鼠胰岛β细胞再生（包括β细胞增殖、胰岛α细胞向β细胞转分化及β细胞新生三种再生途径）。

随后，应用特异性胰高糖素中和抗体阻止胰高糖素与GLP-1R结合发现，胰高糖素-GLP-1R信号介导GCGR mAb所致的1型糖尿病小鼠胰岛β细胞再生。

此外，分离正常小鼠和db/db小鼠原代胰岛进行体外干预实验发现，GCGR mAb可激活胰高糖素-GLP-1R信号，后者参与调控GCGR mAb所致的胰岛β细胞功能和表型改善。

北医三院内分泌科博士生魏天娇和博士后崔肖娜为本文共同第一作者，魏蕊研究员和洪天配教授为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金、北大医学青年科技创新平台青年培育基金、北京大学第三医院临床重点项目人才项目等经费的支持。

原文链接：https://diabetesjournals.org/diabetes/article/doi/10.2337/db22-0784/

【作者介绍】

第一作者

魏天娇

北医三院2018级  博士研究生

崔肖娜

北医三院内分泌科博士后、助理研究员

主要研究方向：糖脂代谢领域研究

责任作者

魏蕊

北医三院内分泌科研究员、博士生导师

主要研究方向：胰岛再生及糖尿病治疗新靶点

洪天配

北医三院内分泌科主任、教授、博士生导师

主要研究方向：糖尿病基础与临床研究、干细胞分化研究等

【延伸阅读】

Diabetes为美国糖尿病学会（ADA）官方期刊，是历史最悠久、影响力最高的糖尿病专业期刊。魏蕊/洪天配研究团队长期致力于胰岛再生和胰岛β细胞功能调控研究。近三年来，在Diabetologia（封面文章）、Diabetes、Metabolism、Lancet子刊EBioMedicine（配发同期述评）、Cell子刊iScience等SCI期刊发表相关论著10余篇。

2019年，该团队曾在Cell子刊iScience首次报道了胰高糖素受体（GCGR）单克隆抗体（mAb）阻滞胰高糖素信号在胰岛β细胞绝对缺乏的1型糖尿病小鼠中可诱导胰岛α细胞向β细胞转分化，从而促进β细胞再生。该研究结论被2021年发表于PNAS的研究结果和2022年发表于Cell Reports的研究结果所验证。

2022年，团队在iScience、Diabetologia（欧洲糖尿病学会官方期刊）及American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism（美国生理学会官方期刊）连续发表文章报道了GCGR mAb在胰岛β细胞相对缺乏的2型糖尿病小鼠中也可促进β细胞再生，并揭示了再生β细胞的来源。

（北医三院）

编辑：玉洁