北京大学第三医院魏蕊/洪天配/张哲研究团队在Diabetes发表胰岛β细胞再生机制研究最新成果

发布日期：2024-03-18 作者：姜雅菲魏蕊

2024年3月12日，北京大学第三医院内分泌科魏蕊研究员/洪天配教授团队与北京大学第三医院泌尿外科/生殖医学中心男科张哲副研究员团队合作在内分泌代谢专业顶级期刊、美国糖尿病学会官方期刊《糖尿病》（Diabetes）在线发表关于胰岛β细胞再生机制研究最新成果。论文题目为：肠道菌群-色氨酸代谢-GLP-1轴参与介导达格列净促进胰岛β细胞再生（Gut microbiota-tryptophan metabolism-GLP-1 axis participates in β-cell regeneration induced by dapagliflozin）。

原文截图

2型糖尿病是一种复杂的慢性代谢性疾病，以胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能进行性下降引起的慢性高血糖为特征。

胰岛素分泌功能进行性下降的原因是胰岛β细胞衰竭，其中包括胰岛β细胞数量丢失和胰岛β细胞功能障碍。通过恢复β细胞总量和重建β细胞功能来预防或逆转胰岛β细胞衰竭是阻止2型糖尿病发生发展的重要策略。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂作为一种新型降糖药物，其在多项研究中已被证实早期长时干预可显著促进胰岛β细胞再生。

魏蕊研究员/洪天配教授团队于2020年在Metabolism首次系统报道了SGLT2抑制剂达格列净促进胰岛β细胞再生的具体途径，包括增强胰岛β细胞自我复制、诱导胰岛α细胞向β细胞转化、促进导管来源的前体细胞向β细胞分化等。然而，SGLT2抑制剂促进胰岛β细胞再生的分子机制迄今尚未阐明。

本课题组和其他团队的研究均已证实，胰岛β细胞不表达SGLT2，因此推测SGLT2抑制剂促进胰岛β细胞再生的效应可能是通过某种循环因子间接发挥作用而实现的。

本研究通过血浆代谢组学、肠道菌群宏基因组学、肠道菌群代谢组学等多组学联合分析，明确达格列净干预后，与色氨酸代谢相关的肠道菌群、菌群代谢物、血浆代谢物均发生显著改变。

随后，利用色氨酸代谢相关差异代谢物（包括L-色氨酸）分别培养小鼠肠道L细胞系和人类原代胰岛，证实L-色氨酸促进胰高糖素样肽-1（GLP-1）和胰岛素分泌。

既往研究表明，L-色氨酸可通过抑制高脂诱导的氧化应激促进胰岛β细胞自我复制和存活；GLP-1可通过促进胰岛β细胞增殖、胰腺干细胞向β细胞分化、α细胞向β细胞转化等多条途径促进胰岛β细胞再生。

考虑到L-色氨酸和GLP-1对胰岛的上述有益效应，研究团队推测达格列净促进胰岛β细胞再生可能与L-色氨酸和GLP-1水平升高有关。

因此，本研究分别利用达格列净干预后小鼠的粪菌移植、L-色氨酸补充或达格列净干预2型糖尿病小鼠，结果证实上述干预均可升高血浆L-色氨酸、GLP-1、胰岛素或C肽水平，并增加胰岛β细胞总量，提示达格列净干预后重塑的肠道菌群、L-色氨酸、达格列净本身均可促进胰岛β细胞再生；添加GLP-1受体（GLP-1R）拮抗剂或胰腺特异性敲除Glp1r后，胰岛β细胞再生的上述效应被削弱，提示肠道菌群-色氨酸-GLP-1轴参与介导达格列净促进胰岛β细胞再生的作用。

肠道菌群-色氨酸代谢-GLP-1轴参与介导达格列净促进胰岛β细胞再生模式图

本研究揭示了SGLT2抑制剂促进胰岛β细胞再生的新机制，明确了肠道菌群-色氨酸代谢-GLP-1轴介导的肠道-胰腺对话在维持胰岛β细胞数量和功能中的重要作用，为开发药物作用新靶点、优化糖尿病治疗策略提供理论基础。

北京大学第三医院内分泌科博士生姜雅菲、副教授杨进和博士生夏利为共同第一作者，内分泌科魏蕊研究员、洪天配教授和泌尿外科/生殖医学中心男科张哲副研究员为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金等课题经费的支持。

Diabetes作为美国糖尿病学会（ADA）官方期刊，在糖尿病领域具有极高影响力。魏蕊研究员/洪天配教授团队长期致力于胰岛再生和胰岛β细胞功能调控研究。近五年，研究团队在Diabetologia、Diabetes、Metabolism、Lancet子刊EBioMedicine、Diabetes Metab Res Rev、Cell子刊iScience等SCI期刊发表相关论著10余篇。

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共同第一作者