2024年12月4日，病因学研究室邓大君教授研究团队在《美国科学院院报》(PNAS)杂志在线发表了题为“The essential role of TTC28 in maintaining chromosomal stability via HSPA8 chaperone-mediated autophagy”的研究论文。该研究发现TTC28不仅通过影响细胞有丝分裂过程调控基因组的稳定性，还为分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）维持基因组稳定性所必需。

TTC28是一个含有28个三十四肽重复序列（tetratricopeptide repeat，TPR）的TPR蛋白家族成员，含2481个氨基酸，分子量很大（271 kDa），以致功能研究困难。TTC28蛋白编码基因在食管鳞状细胞癌、胃腺癌、结直肠癌中常发生体细胞突变和拷贝数变异，在多种人类癌症中表达下调，其生物学功能尚不明确，表达调控机制及与肿瘤发生的内在关系亦不清楚。自噬是一种重要的细胞自我调节机制，通过降解并回收细胞内老化、损伤及异常的蛋白质和细胞器来维持细胞生长和代谢平衡。越来越多的证据表明，自噬过程与细胞周期调节、饥饿适应、衰老以及肿瘤发生发展有关。深入了解自噬的分子机制及其与疾病的关系，不仅有理论意义，也有临床应用潜能。通常将自噬分为三种类型，即巨自噬、微自噬和CMA。已知巨自噬可通过多种机制维持基因组的稳定性，而CMA和微自噬对基因组稳定性的影响尚不清楚。

为解决上述问题，该研究首先探索了TTC28的生物学功能及其在人肿瘤细胞的表达下调机制，特别是对TTC28在维持基因组稳定性方面的作用进行了系统研究，首次发现TTC28与分子伴侣热休克蛋白家族A成员8 （heat shock protein family A member 8，HSPA8）能够相互结合，这种结合不仅介导了TTC28经CMA途径降解，而且为维持TTC28稳定性所需。进一步还发现TTC28和CMA均具有维持基因组稳定性的作用，TTC28为CMA维持染色体稳定性所必需。TTC28可能通过结合微管蛋白来调控细胞的有丝分裂过程，维持基因组稳定性。其表达下调可能导致人类癌症中基因组不稳定性的增加，影响肿瘤细胞对药物治疗的敏感性。这些发现不仅揭示了TTC28的生物学功能，而且对阐明TTC28在肿瘤组织中表达下调的机制及其在肿瘤发生发展中的作用具有重要的科学价值。

病因学研究室2020级博士研究生张歌为该论文第一作者，邓大君教授为通讯作者。

（北京大学肿瘤医院病因学研究室）

编辑：玉洁