截至目前，在线人类孟德尔遗传（OMIM） 数据库已收录 8000 多种单基因遗传病。尽管单基因遗传病被认为是罕见的，其发病率为万分之一，甚至可能低至百万分之一，但单基因病总体发病率高达人口的1%，严重影响人类健康。

对于致病变异明确的家庭，单基因病胚胎着床前遗传学检测可以有效阻断疾病向下一代传递。

然而目前基于基因组DNA的胚胎着床前遗传学检测方法存在一定的局限性，其准确性和适用范围受到单细胞全基因组扩增覆盖不均和等位基因脱扣的影响。此外，即使胚胎着床前遗传学检测诊断为正常的囊胚，仍有约50%的胚胎无法着床。

因此，本研究探索利用滋养外胚层细胞中丰富的mRNA转录拷贝来进行突变检测，并同时评估胚胎着床潜能。

2024年6月20日，北京大学第三医院乔杰院士、闫丽盈教授、严智强副研究员团队在Advanced Science在线发表题为“Concurrent Preimplantation Genetic Testing and Competence Assessment of Human Embryos by Transcriptome Sequencing”的研究论文，研究针对目前基于基因组DNA的胚胎着床前遗传学检测的局限性，提出一种利用RNA实现胚胎着床前遗传学检测的新方法，在准确诊断致病变异的同时能够评估胚胎着床潜能。

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目前胚胎着床前遗传学检测主要通过囊胚外滋养层活检获得检测材料，在基因组DNA水平进行遗传学检测。胚胎着床前遗传学检测自应用以来一直面临两大难题：一是单细胞全基因组扩增存在覆盖不均和脱扣问题，影响诊断的准确性和其适用范围；二是胚胎移植成功率目前仍然相对较低，即使是经过着床前非整倍体遗传学检测的胚胎，仍面临着床失败的风险。

与单细胞基因组仅含两拷贝相比，单细胞转录组的拷贝数丰富。本研究基于囊胚外滋养层细胞转录组，开发胚胎遗传学检测和着床潜能评估方法。

研究首先解析了囊胚外滋养层转录组基因表达的基本特征，筛选出表达水平较高且无父母源表达偏倚的单基因病相关基因，确立了基于转录组的胚胎着床前遗传学检测检测的适用范围，进而开发出一种高效的基于转录组的胚胎着床前遗传学检测方法。

随后，研究纳入26个单基因病家系，运用该方法成功对26个家系的82个胚胎进行了突变位点直接检测，检测准确性达95%；结合连锁分析，实现突变检测准确性100%。

另一方面，本研究着眼于胚胎着床前遗传学检测移植成功率不理想这一临床问题，从胚胎基因表达和发育潜能的相关性出发，选取染色体表达水平和总体表达水平作为关键预测指标，构建胚胎着床潜能预测模型。在遗传学诊断的同时，对胚胎进行着床潜能预测。

在胚胎突变位点的检测方面，本研究开发的方法对于囊胚外滋养层中无父母源偏倚的高表达基因，尤其是全基因组扩增后覆盖度和深度较低的基因更具优势。例如ATXN3基因，其CAG三核苷酸重复序列的异常扩展会引起脊髓小脑共济失调3型（SCA3），在常规胚胎着床前遗传学检测中主要依靠连锁分析进行诊断。本研究基于RNA的方法，可以直接检测出胚胎的CAG重复数，已成功应用于多个临床家系，为新发突变和家系不全而无法实施基因组连锁分析的夫妇提供了可靠的选择，扩展了胚胎着床前遗传学检测的应用范围。

在胚胎着床潜能的研究方面，胚胎着床是复杂的生物学事件，需要胚胎本身、母体子宫容受性和免疫等方面的支持。胚胎层面上，合适的基因表达被认为是着床和发育的必要条件。本研究以囊胚外滋养层染色体表达水平和总体表达水平作为预测指标，建立了胚胎着床潜能评估系统。运用该系统预测胚胎着床潜能，有望显著提高胚胎移植后的着床成功率。

北京大学第三医院乔杰院士、闫丽盈教授、严智强副研究员为本文的共同通讯作者。北京大学前沿交叉学科研究院博士研究生王玉倩、李烨，以及北京大学第三医院生殖医学科副主任技师朱小辉为本文共同第一作者。本研究由国家重点研发计划和国家自然科学基金资助。

（北医三院）

编辑：玉洁