2024年3月21日，北京大学第三医院骨科宋纯理教授团队在Nature子刊Bone Research杂志上发表题为《β受体阻滞剂增强骨质疏松性骨折后PTH的成骨代谢作用》（β-Receptor blocker enhances the anabolic effect of PTH after osteoporotic fracture）的研究论文。该研究揭示了β-受体阻滞剂加强特立帕肽的促成骨作用，在治疗骨质疏松性骨折中的潜在价值。

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骨质疏松症是全球老年人口中普遍存在的问题，骨质疏松性骨折不仅愈合困难，还会增加患者再次骨折的风险。目前，对于骨折后如何有效预防骨折后骨丢失和再发骨折风险，是临床亟待解决的难题。

骨骼不仅是储存钙、磷的支撑器官，还具有内分泌器官的特性，其代谢过程受到自主神经和激素的精细调控。

研究团队长期致力于骨质疏松、骨折愈合、骨折后再发骨折风险防治研究。前期大数据研究描绘了髋部骨折、椎体骨折在中国的流行病学现状和趋势（PLOS Med，2020；Int J Surg，2023）；发现了骨折后快速骨丢失，并且多发骨折比单发骨折导致更严重骨折后骨丢失现象（J Bone Miner Res，2021）。

本研究进一步围绕骨质疏松骨折治疗，开展了深入研究，阐明了β受体阻滞剂增强骨质疏松性骨折后甲状旁腺激素（PTH）的成骨代谢作用及其机制。

研究团队发现，骨折后交感神经系统的激活会抑制骨形成并促进骨吸收，导致全身快速骨丢失。β-受体阻滞剂与PTH的联合应用，显著促进了骨形成，并改善骨质疏松性骨折的愈合。

β-受体阻滞剂普萘洛尔增加PTH诱导的骨质疏松骨折小鼠股骨和腰椎骨形成：a：来自OVX（去卵巢）, OVX + Fx（骨折），以及Pro（普萘洛尔），PTH或PTH + Pro治疗的OVX + Fx小鼠股骨的μCT图像。b-f：μCT定量分析皮质骨面积(b)、骨小梁体积分数（Tb.BV /TV；c），骨小梁厚度（Tb. Th；d）、骨小梁数量（Tb. N；e）和骨小梁分离度（Tb. Sp；f）。

骨代谢存在昼夜节律，生物钟基因在调控骨代谢中发挥重要作用。研究进一步发现，交感神经递质去甲肾上腺素（NE）通过调控生物钟基因抑制PTH诱导的成骨分化，并促进PTH诱导的破骨分化，而β-受体阻滞剂可逆转这一作用。该研究从生物钟角度揭示了交感神经系统如何调控PTH诱导的成骨代谢。这也与临床中昼夜使用特立帕肽治疗骨质疏松存在疗效差异的现象相吻合。

β-受体阻滞剂普萘洛尔增强PTH成骨代谢的机制示意图：骨折引发交感神经张力增加。交感神经释放的NE可促进成骨细胞分泌RANKL，从而增强成骨细胞介导的破骨细胞分化。相反，NE通过抑制Bmal1和Runx2的表达来抑制PTH诱导的成骨细胞分化。普萘洛尔通过抑制由NE激活的βAR信号传导来增强PTH的成骨效应。

这项研究不仅为骨质疏松性骨折的治疗提供了新的策略，还为理解骨折后骨代谢的变化提供了新的视角。β-受体阻滞剂通过阻断交感神经系统的负面影响，增强了PTH的骨形成作用，为临床治疗提供了新策略。

尽管在动物模型中取得了显著的治疗效果，但该研究团队指出，未来仍需要进行更多的临床前和临床研究，以验证这种联合治疗方法在人类中的可行性和安全性。这一发现有望为骨质疏松症患者带来更有效的治疗方案，减少骨折后再发骨折的风险。

北京大学第三医院骨科黄杰博士和吴桐博士为论文共同第一作者，骨科宋纯理教授为论文的通讯作者。本研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划项目等经费的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41413-024-00321-z

（北医三院 黄杰）

编辑：玉洁