2025年9月29日，北京大学第三医院女性生育力促进全国重点实验室在《细胞研究》（Cell Research，IF="25.9）期刊发表了题为“维生素K依赖型蛋白γ-谷氨酰羧化的分子基础”（Molecular basis of vitamin K-dependent protein γ-glutamyl carboxylation）的最新研究成果。

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维生素K是人体必需维生素，除促进凝血外，还能够维持生殖过程与妊娠哺乳期特殊的代谢稳态、参与骨代谢以维持骨骼健康。γ-谷氨酰羧化酶（GGCX）是目前已知唯一能够催化谷氨酸残基转化为γ-羧基谷氨酸（Gla）的关键酶，该过程依赖还原型维生素K的氧化，使底物维生素K依赖型蛋白（VKDPs）发生γ-羧基化，从而具备正常生理功能。GGCX功能异常与维生素K代谢紊乱可导致妊娠及哺乳期骨质疏松、新生儿维生素K缺乏性出血、软骨钙化异常等多种临床疾病表型，因此孕妇营养评估与补充维生素K对母婴健康至关重要。

该研究解析了GGCX与维生素K及凝血因子IX（FIX）或X（FX）复合物的高分辨率冷冻电镜结构，阐明了底物结合的分子基础和GGCX的双催化性质。研究发现底物前肽的外位结合显著增强了GGCX蛋白的结构稳定性，结合分子动力学模拟与系列生化实验，提出了一个全新的Cap-H2转导机制，阐明了羧基化与环氧化活性以1:1化学计量偶联的结构基础。团队精准区分了关键残基K217与K218的功能分工：K218作为催化必需的活性氨基酸直接参与反应，而K217则通过变构调节VKDPs结合，间接调控酶活性。

本研究聚焦GGCX多种致病性突变，针对其分子病理特征展开解释，为开发GGCX突变相关疾病的靶向治疗策略奠定了理论基础。

（a）GGCX•FIX复合物的冷冻电镜结构；（b）GGCX关键位点突变的酶活检测；

（c）GGCX的加速分子动力学模拟；（d）GGCX的反应机制模型

本研究系统解析了GGCX双功能催化的结构基础及其变构调控机制，不仅揭示了维生素K依赖性羧化反应的核心分子原理，也为阐明多种致病突变导致的临床表型提供了关键证据。这些发现为维生素K代谢相关疾病的早期监测与精准治疗提供了新的理论框架，同时为小分子药物设计和基因治疗等干预策略奠定了坚实基础。更重要的是，该研究拓展了对维生素K在骨代谢和妊娠并发症等多重生理及病理过程中作用的理解，凸显了其在临床诊断、风险评估与治疗干预中的重要价值。

北京大学第三医院杭婧研究员、乔杰院士、宋纯理教授，中国医科大学陶琳教授为该文章的通讯作者，北京大学第三医院妇产科博士后钟启航、北京大学基础医学院陈丹丹博士与许金坤博士、清华大学生命科学学院李耀博士、北京大学第三医院骨科原婉琼副研究员为共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、北京市自然科学基金、中国博士后科学基金、北京大学第三医院临床重点项目等资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-025-01185-6

【延伸阅读】作者简介：

通讯作者：

乔杰

中国工程院院士、北京大学第三医院生殖医学科、主任医师、教授、博士生导师

研究方向：妇产及生殖健康相关临床、基础研究与转化工作。具体为女性生殖生殖障碍疾病病因及诊疗策略、生育力保护保存、人类配子及胚胎发育机制、防治遗传性出生缺陷等。

杭婧

北京大学第三医院妇产科、研究员、副教授、博士生导师

研究方向：生殖代谢稳态与蛋白功能调控。利用多学科手段融合解析母胎界面介导妊娠建立与维持的物质基础。

宋纯理

北京大学第三医院骨科、教授、研究员、博士生导师

研究方向：长期从事骨质疏松相关的临床及基础研究，擅长骨质疏松诊断、治疗。

（北医三院）

编辑：玉洁