近日，北京大学第三医院药学部林坚研究员/陈龙副研究员团队联合妇产科和北京大学化学与分子工程学院团队在国际知名综合性期刊National Science Review上发表题为“Chemical engineering of γδ T cells with cancer cell-targeting antibodies for enhanced tumor immunotherapy”（肿瘤靶向抗体化学工程改造γδ T细胞赋能抗肿瘤免疫治疗）的研究论文，首次报道了一种通过化学工程策略构建抗体-γδ T细胞偶联物，显著提升γδ T细胞肿瘤靶向效率与抗肿瘤活性的新方法。

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γδ T细胞作为一种独特的T淋巴细胞亚群，因其不依赖MHC分子识别肿瘤抗原、可异体输注等优势，近年来在肿瘤免疫治疗领域备受关注。然而，传统体外扩增的γδ T细胞存在肿瘤靶向效率低、临床疗效有限等瓶颈问题。因此，如何有效提升γδ T细胞的肿瘤靶向能力成为当前研究的关键。

本研究创新性地提出了一种基于代谢糖标记与点击化学的化学工程策略，将肿瘤靶向抗体高效、稳定地锚定于γδ T细胞表面，构建出具有高效肿瘤靶向能力的抗体-γδ T细胞偶联物。

研究团队通过系统评估细胞膜不同组分的标记效率，最终确定细胞表面末端唾液酸为最佳锚定位点。利用最新开发的快速代谢糖标记技术（fMGL），团队成功将抗PD-L1纳米抗体（αPD-L1）高效共价连接至γδ T细胞表面，构建了αPD-L1-γδ T细胞。

实验结果表明，αPD-L1-γδ T细胞在体外对PD-L1阳性卵巢癌细胞系及患者来源的原发性卵巢癌细胞均表现出显著增强的杀伤活性。机制研究进一步揭示，αPD-L1-γδ T细胞通过识别PD-L1抗原，诱导肿瘤细胞焦亡，从而有效杀伤肿瘤细胞。

在卵巢癌腹腔转移小鼠模型中，αPD-L1-γδ T细胞治疗不仅显著抑制了肿瘤生长，延长了小鼠生存期，并且还可通过CCR5/CCL5信号轴招募并激活CD8⁺ T细胞，重塑肿瘤免疫微环境，进一步增强抗肿瘤免疫应答。

这一研究，为癌症的“活体药物”——过继性细胞治疗，开辟了广阔的前景。

北京大学第三医院药学部陈龙副研究员为第一作者和通讯作者，药学部林坚研究员、妇产科郭红燕教授、北京大学陈兴教授为该论文共同通讯作者，北京大学成波副研究员、北京大学第三医院药学部杨占群、海南大学郑梦竹为共同第一作者。

该研究得到了国家自然科学基金、湖北省自然科学基金、重庆市自然科学基金及北京大学医学+X交叉学科平台建设项目等资助。

原文链接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwaf256

【延伸阅读】

第一作者和通讯作者

陈龙

北京大学第三医院药学部副研究员、硕士生导师

主要研究方向：疾病新靶点发现及靶向药物开发

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共同通讯作者

林坚

北京大学第三医院药学部研究员、博士生导师

主要研究方向：基于临床表观遗传学的疾病诊断、靶点发现与靶向药物开发

（北医三院）

编辑：玉洁