2026年3月12日，我校基础医学院林志强研究员与第一医院崔一民教授团队共同在PNAS杂志发表了题为“Charge-Reversal Proteolysis Polymers Enable Tissue-Specific STING Degradation in Rheumatoid Arthritis”的研究论文。该研究报道了一种“电荷反转蛋白降解靶向嵌合体（CreTACs）”的智能可编程高分子药物，实现了对STING蛋白的组织特异性精准降解，为类风湿关节炎治疗提供了全新策略。

STING蛋白是驱动类风湿关节炎关节炎症的关键调控分子，然而直接靶向STING面临两大难题：一是人体内STING存在多种变异体，传统药物难以广谱覆盖；二是全身性STING抑制会导致严重的毒副作用。针对上述瓶颈，研究团队创新性地将PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体，可降解不同蛋白突变体）技术与pH响应性药用高分子（具有质子化/去质子化电荷反转功能，可体内高效递送）相融合，实现了对类风湿关节炎病变关节部位STING靶点的“三级精准制导”：1）组织层面精准蓄积：在正常血液循环（pH 7.4）中，CreTACs保持电中性，如同穿着“隐形衣”，避免对健康组织造成损伤；当抵达病变关节（pH 6.5-7.0）时，酸性环境触发其电荷反转，使关节局部蓄积量提高7.5倍。2）细胞层面高效入胞：带正电荷的CreTACs易被带负电的病变滑膜成纤维细胞摄取——这类细胞是关节破坏的核心推手，但传统药物难以进入。在酸性环境下，细胞摄取率高达80%，远超正常条件的50%。3）蛋白层面精准降解：进入细胞后，去质子化的CreTACs通过靶向STING蛋白（质子通道）上高度保守的区域，实现对人类、小鼠、大鼠等多种STING变异体的高效降解，克服了STING种属变异体的难题。相较于临床一线药物甲氨蝶呤（MTX），CreTACs在胶原诱导关节炎小鼠模型中更有效地抑制了滑膜炎症和骨侵蚀，骨侵蚀程度显著降低68%（p < 0.001），且未引起淋巴细胞减少或肝毒性等血液系统不良反应。

传统PROTAC面临体内递送效率低、脱靶毒性高等临床转化瓶颈。CreTACs的设计理念突破了传统PROTAC的局限。CreTACs作为可编程高分子聚合物，不仅具备更强的靶蛋白和E3 连接酶结合亲和力，还可通过多价效应诱导多个靶蛋白凝聚，显著提升降解效率。更重要的是，该策略将“递送”与“降解”功能合二为一，为下一代蛋白降解技术的精准化发展提供了全新范式。

综上，该研究首次报道了基于电荷反转机制的智能STING降解剂CreTACs，实现了对类风湿关节炎的组织特异性治疗，为克服蛋白靶点的变异体异质性和系统毒性提供了原创性解决方案。这一平台技术不仅为RA治疗带来了新希望，更有望拓展至其他STING驱动的炎症性疾病，并为功能性高分子材料在精准医疗领域的应用开辟新方向。

北京大学基础医学院系统生物医学研究所林志强研究员、北京大学临床药理研究所崔一民教授为该论文的共同通讯作者。北京大学第一医院博士何旭（目前就职于北京大学人民医院），北京大学基础医学院系统生物医学研究所博士后龚礼栋为该论文的共同第一作者。研究由国家自然科学基金、北京市自然科学基金等经费资助。

通讯作者简介

林志强，北京大学基础医学院研究员，长聘副教授，博士生导师，北京大学第一医院双聘教授，北京市杰出青年科学基金获得者，林松年杰出青年学者。担任中国药理学会教学与科普专委会副秘书长、常委。主要从事生物材料与生物制造相关的交叉研究工作。主持国家自然科学基金（重大项目-课题、面上项目）、国家十三五“重大新药创制”课题任务、北京市自然科学基金（重点研究专题、海淀前沿项目）等科研项目12项；以通讯作者身份（含共同）在Nat. Commun.,Adv. Mater.,Adv. Sci.,Adv. Funct. Mater.,Coord. Chem. Rev., Cell Biomater.等国际著名期刊发表论文62篇，获北京市科技进步奖1项，获授权专利6项。

崔一民，博士生导师, 北京大学临床药理研究所所长，北京大学药学院药事管理与临床药学系副主任。担任国家药典委员会委员，NMPA药品审评中心咨询专家，中国药理学会临床药理学专业委员会名誉主任委员。先后主持国家重点研发计划精准医学研究重点专项、创新药物研发国家科技重大专项，以及多项国家级、省部级自然科学基金。多项研究成果发表在Nat. Rev. Drug Discov.，STTT，J. Hepatol.，Nat. Commun等国际权威杂志，发明专利和软件著作权40余项。获中国药学会科学技术奖一等奖、吴阶平医药创新奖、中国药学发展奖创新药物突出成就奖、吴阶平保罗杨森医学药学奖、第五届杰出工程师奖等奖励和荣誉。

第一作者简介

何旭，临床药学博士，北京大学人民医院主管药师。担任北京药理学会青年工作委员会委员、JTIM期刊青年编委等。主要研究方向为自身免疫病机制研究及转化研究，主持北京市自然科学基金青年项目、科技部神经与肿瘤药物研发全国重点实验室开放课题面上项目等多项课题。以独一、共一和共通讯身份在PNAS，STTT.，Pharmacol Res.等期刊发表论文15篇；获授权国际PCT 专利1 项、国内专利4 项；获国家奖学金、北京大学优秀毕业生、北京大学“学术创新奖”、第十八次全国临床药理学学术会议青年优秀论文一等奖等奖励和荣誉。

龚礼栋，北京大学基础医学院博士后。主要从事刺激响应型纳米材料的生物医学应用研究，主持国家自然科学基金青年科学基金项目C类，获国家资助博士后研究人员计划C档、博士后科研业绩评估考核二档资助。在以独一、共一和共通讯身份在Adv. Mater.,Proc.Natl.Acad.Sci.,J. Control. Release.,Eur. J. Med. Chem.等国际著名期刊发表论文10篇；获国家奖学金、北京市优秀毕业生、北京市三好学生、2nd BMEMat-Advanced Materials Joint Symposium & International Meeting on Biomedical Engineering (IMBME)最佳海报等20余项奖励和荣誉。

（北京大学基础医学院，北京大学临床药理研究所）

编辑：颐萱