有一种癌症，被称为“癌症之王”，它就是胰腺导管腺癌。

为什么它这么凶险？

因为它非常狡猾，像一个把自己包裹得严严实实的“冷血杀手”，让我们的免疫系统（身体的防御部队）根本无法识别和攻击它，医学上称之为“冷肿瘤”。

免疫疗法在很多癌症中战绩斐然，但面对这个“冷血杀手”却屡屡受挫。北京大学第一医院（北大医院）杨尹默教授团队这次的科研成果，就是巧用“菌源疫苗”，降解肿瘤细胞内的细菌，提供抗原作为新的“靶子”，让“冷”肿瘤“热”起来对抗癌症。

近年来，研究者发现肿瘤组织并非无菌，而是潜伏着一个被长期忽视的特定微生物群落。肿瘤内细菌多数位于胞内，可能成为新抗原来源。然而，细菌的自我防御机制常常限制其被肿瘤细胞降解。因此，如何有效促进瘤内菌群在肿瘤细胞内的降解，将其从“旁观者”改造成唤醒免疫系统的“关键免疫原”，成为改善胰腺癌免疫治疗应答的全新突破口。

近日，北大医院杨尹默教授团队与国家纳米科学中心朱墨桃教授团队在国际顶尖宿主-微生物互作领域期刊《Cell Host & Microbe》（影响因子18.7）上发表了科研成果，为胰腺癌免疫治疗开辟了全新路径。该研究巧妙地利用药物诱导的“异源自噬”（Xenophagy），迫使肿瘤细胞降解其内部的益生菌，从而释放出大量“菌源”新抗原，成功将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，并在此基础上开发出了具有广谱抗癌潜力的“菌源”疫苗。

临床发现：双歧杆菌是PDAC瘤内天然定植的优势菌属

研究者首先对40例PDAC患者的肿瘤组织进行16S rDNA测序，发现双歧杆菌属是唯一丰度较高且具有潜在抗肿瘤活性的益生菌属，检出率达到32.5%。在此基础上，进一步筛选了多种益生菌，发现长双歧杆菌（B. longum）具备最优的胰腺癌细胞侵入效率，并能特异性靶向并定植于胰腺肿瘤内部。

机制创新：异源自噬，打造“抗原呈递工厂”

基于上述发现，研究团队提出并验证了“通过诱导异源自噬降解胞内菌，提高肿瘤免疫原性”的原创策略，命名为XenoPro。在小鼠PDAC原位肿瘤模型中，XenoProB.l（B. longum联合自噬诱导剂雷帕霉素）展现出显著的抑瘤效果。异源自噬促进胞内菌降解，上调了肿瘤细胞MHC分子的表达和菌源多肽的抗原提呈，并诱导以CD4⁺ T细胞为主导的免疫识别。清除CD4⁺ T细胞完全消除了XenoProB.l的抑瘤效应，证实了CD4⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫在该策略中的核心作用。

“菌源”疫苗应用：可高效调动抗肿瘤免疫，具通用型抗肿瘤潜力

为了进一步激发机体免疫对呈递菌源抗原肿瘤细胞的免疫识别和杀伤能力，研究团队预测、筛选并鉴定了B. longum来源的新抗原，发现高免疫原性新抗原主要为MHC-II限制性抗原。团队进一步将鉴定出的12条B. longum来源的高免疫原性MHC-II限制性新抗原构建成治疗性多肽疫苗（Vax）。在PDAC原位及肝转移模型中，XenoProB.l与Vax联合应用产生了显著的协同效应，增强了抗原特异性CD4⁺T细胞的浸润与功能，并显著延长了胰腺癌荷瘤小鼠的生存期。

此外，XenoPro及其联合Vax策略在MC38结肠癌和B16-F10黑色素瘤小鼠模型中同样有效，进一步验证了基于异源自噬来源的“菌源疫苗”策略在不同肿瘤类型中的广谱适用性，有望成为对抗多种“冷肿瘤”的通用型武器。

转化前景：口服给药安全有效，联合免疫治疗前景可期

为了提升临床转化潜力，研究团队尝试将B. longum进行灌胃给药，发现与静脉注射相比，口服B. longum具有相似的抗肿瘤效果且更优的安全性。将XenoPro与抗PD-1抗体联合使用，可以进一步激活CD4⁺ T细胞主导的抗肿瘤反应，并能同时优化肠道菌群微环境，增强与抗PD-1抗体疗效正相关的菌属丰度。

本研究首次系统揭示了基于异源自噬的瘤内益生菌降解及“菌源疫苗”策略在胰腺癌免疫治疗中的应用价值。这一策略不仅为提升肿瘤免疫原性提供了新方法，也为破解免疫治疗耐药肿瘤的临床困境提供了全新思路。未来，团队将继续深入探索异源自噬调控的具体分子机制，推动“菌源疫苗”的临床转化，力争早日为胰腺癌患者带来新的治疗希望。

北京大学第一医院为论文第一单位；北京大学第一医院院长、肝胆胰外科杨尹默教授与国家纳米科学中心朱墨桃教授为论文共同通讯作者；北京大学第一医院李宝毅博士研究生、刘光年主治医师、朱昱博士研究生为论文共同第一作者。

杨尹默教授团队

（北大医院肝胆胰外科、科研处）

编辑：玉洁