近日，国际顶尖肿瘤学期刊《Cancer Research》发表一项重要研究成果，由北京大学首钢医院顾晋教授团队联合北京大学化学与分子工程学院贾桂芳教授团队共同完成。他们深入揭示并明确了‌AKT3驱动的上皮—间质可塑性通过肿瘤微环境重塑调控结直肠癌卵巢转移的崭新机制‌，为这一临床凶险、治疗棘手的特殊转移类型提供了全新的潜在治疗靶点与精准疗法研发平台。

结直肠癌是我国乃至全球发病率最高的致死性恶性肿瘤之一，在女性患者中，结直肠癌卵巢转移（CROM）是一种独特的、较为罕见的转移亚型，它多见于50岁左右的围绝经期女性，具有发病早、进展快、预后差的特点。大约5%到10%的女性结直肠癌患者会受到这一转移亚型的威胁，一旦发生卵巢转移，患者5年生存率仅在12%至27%之间。这类肿瘤对常规化疗药物存在明显的内在耐药性，这可能与卵巢肿瘤微环境中的免疫抑制生态位及代谢失调有关。尽管CROM对年轻女性患者具有严重的临床影响，但其分子与生物学机制仍不清楚。目前尚无针对CROM的特异性治疗方案，这凸显了对其进行全面分子特征解析以指导精准干预策略的迫切需求。

为破解这一关键问题，顾晋教授团队与贾桂芳教授团队合作，依托高精度单细胞测序技术，对35例患者、共计155163个细胞的单细胞RNA测序数据进行深度整合分析，并匹配了批量转录组图谱。研究团队最终在肿瘤侵袭前沿发现了启动卵巢转移的“元凶”，即AKT3+上皮—间质转化（EMT）样细胞。

团队通过体内异种移植模型进行功能验证表明，AKT3缺失会减少卵巢定植，而过表达AKT3则赋予细胞具有侵袭能力的间质表型。此外，AKT3+间质样细胞与癌症相关成纤维细胞（CAFs）之间的相互对话在重塑肿瘤微环境中起关键作用。对CROM患者的原发肿瘤标本进行多重免疫荧光染色显示，在侵袭前沿，AKT3+/SNAIL+/ITGB1+的肿瘤出芽细胞与α-SMA+（α-平滑肌肌动蛋白）CAFs在空间上紧密相邻，这为上述机制提供了直观的证据。

为了在更接近患者真实病情的模型上验证其应用潜力，团队还构建了CROM‌患者来源的类器官‌。在类器官模型中，无论通过药物抑制还是基因敲低，只要精准靶向AKT3，便能成功抑制肿瘤细胞的恶性表型。研究结果阐明了一个由AKT3驱动的正反馈环路：这些AKT3+的癌细胞并非孤军奋战，它们将EMT可塑性与CAF激活相耦合，是驱动CROM的关键机制，并提出CROM类器官可作为开发针对这一侵袭性结直肠癌亚型的精准疗法的可靠平台。

本研究清晰地描绘出一条由AKT3驱动的、串联起癌细胞可塑性与肿瘤微环境重塑的正反馈环路，为理解CROM过程的生物学本质提供了关键见解。更重要的是，该研究成功构建了CROM-PDOs（结直肠癌卵巢转移的患者来源类器官），并将其应用于多项体外实验，为进一步的机制研究与药物筛选提供了重要平台。

（北京大学首钢医院）

编辑：玉洁