120年来，以神经与血管为核心的脑科学研究取得了里程碑式的学术成就，从神经元学说的确立到脑血管网络的精准解析，人类对脑功能的认知不断深化，推动了神经科学领域的跨越式发展。然而，令人遗憾的是，脑病治疗研究并未因此取得实质性突破，中风、阿尔茨海默病（AD）等重大脑病依然无情摧残着人类健康与尊严，导致无数家庭破碎；中枢神经系统药物与治疗器械的研发更是陷入困境，临床转化率极低，平均不足1%，成为全球医学领域的百年难题。尤其对于我国而言，中风致死致残率长期居高不下，连续多年位居国民致死率首位，每年因中风死亡的人数超百万，存活患者中近70%遗留不同程度的残疾，给社会和家庭带来沉重负担，探索全新研究范式、突破脑病治疗困局，成为当下亟需破解的重大医学命题与民生需求。

在此背景下，北京大学韩鸿宾教授团队联合苏黎世联邦理工学院、苏黎世大学、伯尔尼大学以“Brain Extracellular Space: From an Overlooked Dimension to Catalyst of a Novel Neuroscience Paradigm”为题，在卓越行动计划二期英文梯队期刊Cyborg and Bionic Systems发表综述论文，系统剖析了中枢神经系统药物与治疗器械低转化率的深层结构性根源，首次提出将脑细胞外间隙（Extracellular Space, ECS）全面整合入神经科学研究、临床监管评估与医学教育的完整框架，构建“神经–细胞外间隙–血管”三位一体的神经科学新范式，为破解脑病治疗百年困局提供全新路径。

中枢脑类淋巴系统存在结构“认知盲区”

中枢脑类淋巴系统（Central Lymphatic System, CLS）是由脑内类淋巴组织通道（即脑细胞外间隙，ECS）、脑血管周围间隙（PVS）、蛛网膜下腔（SAS）、硬膜淋巴上皮脉管系统组成的跨尺度复杂系统，通过多种路径与外周淋巴系统紧密联动，共同构建脑内物质转运、代谢废物清除以及免疫应答的完整系统。在复杂的跨尺度系统中，PVS、SAS与硬膜淋巴上皮脉管系统承担相对宏观的引流与外排功能，是脑内物质向外转运的“主干道”；ECS位于系统的核心位置，不仅为神经元和神经网络提供最直接的生存和工作环境，更是神经递质、代谢废物、信号分子、治疗药物抵达靶区的“必经之路”，是药物穿越血脑屏障后发挥作用的核心通路，也是免疫信号传递的重要载体。ECS由各类神经细胞质膜约束围成的不规则、迂曲的纳米尺度超微结构空间，其独特的细胞外基质（ECM）骨架富含透明质酸与蛋白多糖，缺乏胶原与纤连蛋白，内部填充组织间液（ISF），占据活体脑容积的6%–25%。

综上，ECS是中枢脑类淋巴系统中结构最微观、最复杂，也最难成像与测量的纳米级结构空间，是整个系统中最核心、最关键的结构与功能单元。令人遗憾的是，对Scopus 数据库逾200万篇神经科学文献的计量分析显示：明确以ECS为研究对象者不足9000篇，仅占该领域全部产出的约0.45%。这种与其生理重要性严重不匹配的研究投入失衡，构成了脑病转化研究中的“结构性盲区”——忽视ECS 的脑病治疗研究，如同搭建“空中楼阁”，无法获得全面的疾病发生、发展和转归的基础信息，也难以实现真正的脑病精准治疗。

三百年探索：从马斯卡尼、卡哈尔到尼克尔森，ECS研究的接力与留白

ECS作为脑内类淋巴组织通道的认知建立，并非一蹴而就，而是历经了三个世纪的科研接力，每一位先驱的探索都为后续突破奠定了基础，同时也留下了亟待填补的空白。

18世纪末：Paolo Mascagni——淋巴系统认知的奠基者

1787年，意大利解剖学家Paolo Mascagni出版解剖学里程碑巨著Vasorum Lymphaticorum Corporis Humani Historia et Ichnographia（人体淋巴管图谱），首次精准观察并记录了硬脑膜内沿静脉窦分布的脑膜淋巴样管道结构，这一工作奠定了“机体脑部存在独立于血管系统之外的物质引流通道”这一基本认知，为后世中枢淋巴系统、脑间质引流网络研究埋下了最早的科学伏笔，成为当代脑类淋巴与脑膜淋巴管研究最古老的思想源头。但后续两百余年间，脑膜相关淋巴结构的功能与价值长期被学界搁置。直到2015年，Jonathan Kipnis团队应用淋巴内皮特异性免疫标记结合活体荧光示踪技术，再次验证了两百多年前Paolo Mascagni的解剖学发现。

图1:（A）意大利解剖学家、淋巴系统研究奠基人-Paolo Mascagni（1755-1815），是脑膜淋巴管最早的发现者。（B）《Vasorum lymphaticorum corporis humani historia et iconographia》（人体淋巴管图谱），于1787年发表，描绘出第一套人类完整淋巴系统图谱。（C）Paolo Mascagni通过汞灌注法描绘的头颈部及脑膜淋巴管，是人类历史上首次绘制出脑膜淋巴管存在的直接形态学证据。（D）2018年第二届北京大学国际神经影像大会暨脑研究高峰论坛，Jonathan Kipnis教授（左）与本文作者韩鸿宾教授（右），Kipnis再次用分子免疫技术验证功能性脑膜淋巴管存在，并长期从事其在病生理中的功能机制研究。

19世纪末：Santiago Ramón y Cajal—神经元学说奠基者，ECS研究的“留白者”

1906年诺贝尔生理学或医学奖得主Cajal，借助银染色法与精湛的解剖学绘图，确立了神经元学说，并清晰描绘了神经细胞胞体、轴突、树突及突触结构，开启了现代神经科学的大门。综述特别指出：“The structural characterization of the ECS demands rigorous, imaging-based validation, much similar to how Santiago Ramón y Cajal provided definitive evidence for the neuron doctrine through staining methods and anatomical illustrations.“然而，受限于当时的技术条件，化学固定、染色与脱水流程会诱发ECS塌陷，导致Cajal时代的技术体系无力绘出突触以外、广泛存在于脑实质中的ECS真实结构，使其在百年神经解剖图谱中长期缺席——这也成为神经科学研究中持续百年的“视觉盲区”。

图2:（A）西班牙神经组织学家、现代神经科学奠基人-Santiago Ramón y Cajal（1852-1934），Cajal于1887年开始使用高尔基发明的铬银染色，绘制鸟类中枢神经系统的结构。（B）Cajal于1896年手绘幼年家兔大脑皮层锥体细胞，原图馆藏于马德里卡哈尔研究所（CSIC），是卡哈尔最经典的皮层分层神经元绘图。

20世纪末：Charles Nicholson—ECS间接示踪探测方法学的奠基人

1981年，Nicholson以实时离子电泳–四甲基铵法（RTI-TMA⁺）首次定量测得大鼠小脑ECS的体积分数（α≈0.2）与曲折度（λ），奠定了ECS定量研究的基础；1993年，他又联合Tao提出积分光学成像（IOI），将示踪剂扩散过程的二维高斯投影解析为有效扩散系数D*，确立了基于扩散方程反问题求解的ECS生物物理学范式。但受限于技术瓶颈，RTI-TMA⁺与IOI的测量深度均不超过200–400μm，仅能覆盖浅表皮层与脑切片，且基于组织各向同性假设——Nicholson时代尚无法穿透脑深部，亦无法解析全脑ECS的各向异性、分区异质性与对流–扩散耦合行为，为后续研究留下了关键空白。

图3:（A）2018年第二届北京大学国际神经影像大会暨脑研究高峰论坛，ECS间接示踪探测方法学的奠基人Charles Nicholson教授（左）与本文作者韩鸿宾教授（右）。（B）2025年第四届北京大学脑研究国际论坛，韩鸿宾教授（右2）向来访嘉宾：德国哥廷根大学医学中心Valentin Nägerl教授（右1），他在STED技术的基础上，进一步开发了活体脑片ECS超分辨率成像技术SUSHI；法国波尔多大学Laurent Cognet教授（左1），他首先报道了应用碳纳米管探测ECS；及德国马克思-普朗克脑科学研究所所长Moritz Helmstaedter教授（左2）介绍本团队工作。

韩鸿宾团队：补缺、突破与范式重构，解锁中枢淋巴系统新维度

韩鸿宾教授团队在中枢脑类淋巴系统研究方向历经二十余年深耕，重点突破了ECS成像、测量与机制研究的历史空白，实现了从“看得见”“测得到”到“解难题”的全方位突破，推动神经科学研究范式的革新。

补Cajal之缺：AI+超分辨成像，让ECS“看得见”

针对Cajal时代无法捕捉ECS真实结构的遗憾，团队联合高分辨聚焦离子束扫描电镜（FIB-SEM）与AI图像分割技术，首次在大鼠海马CA1区原位重建了三维ECS的真实自然形态，量化其体积分数约6.21%，部分脑区（如丘脑）可达15%。

在此基础上，团队进一步提出对比学习–形状感知双模块的专用分割网络ECS-Net，攻克了纳米级ECS与神经细胞、胶质细胞高度交织条件下的类间不平衡与精细结构识别难题，实现了ECS的高精度自动分割与跨尺度重建。这一突破，让Cajal时代未能绘出的“突触之外的ECS”，在21世纪首次以三维原位形式被完整呈现，彻底打破了ECS的“视觉盲区”。

图4:本综述被选为当期封面论文，为领域标杆性成果，表达对现代神经科学先驱-Santiago Ramón y Cajal的致敬。封面示意本团队借助AI辅助ECS结构成像，实现Santiago Ramón yCajal无力完成的脑结构百年绘制。

补Nicholson之缺：原创成像技术，让脑深部ECS“测得到”

针对Nicholson方法仅能测量浅层皮层、且基于各向同性简化的局限，团队于2014年原创性提出示踪剂磁共振成像（Tracer-based MRI, TB-MRI）方法。该方法通过将顺磁/光磁探针引入脑ECS，对水分子T₁弛豫信号进行动态成像，结合三维各向异性扩散方程反问题求解，首次在全脑、体素水平实现了扩散系数D、体积分数α、曲折度λ与示踪剂半衰期t₁/₂等关键参数的同步定量。

在此基础上，团队进一步联合发展了多室解耦成像（Multicompartment Decoupling Imaging, MDI），在临床MRI上同步获取神经细胞、ECS与微血管三大间室的体积分数、扩散系数与各向异性参数，并实现了三间室独立的全脑纤维束追踪。这是国际上首个可在人脑无创、定量、同步评估“神经–ECS–血管”的影像学技术，彻底突破了传统方法的测量局限。

借助TB-MRI与MDI技术，团队取得了颠覆性发现：脑ECS存在明确的分区引流系统：尾状核与丘脑虽解剖毗邻，其ECS内的物质却被致密髓鞘构成的内囊屏障严格阻隔，互不流通；该ECS屏障并非先天存在，而是在出生后髓鞘成熟过程中（大鼠约出生后第40天）逐步建立，并在衰老与脱髓鞘条件下退化；这一发现彻底颠覆了“脑ECS全脑高度连通”的传统认知，纠正了传统方法受测量手段限制而难以触及的脑深部ECS真实图景，为精准给药提供了重要解剖学依据。

破解ECS内物质转运的争论，建立经ECS途径的脑病给药治疗新方法

ECS内究竟以扩散为主，还是存在显著的对流成分？爱因斯坦在1905年奠定了分子扩散的经典理论基础，但在极其复杂的活体脑组织中，究竟是浓度梯度驱动的扩散占主导，还是流体压力驱动的对流起决定作用，在科学界一直存在激烈争议。既有方法或省略对流项以简化求解（Nicholson派），或依赖高计算成本的模拟（Ray等），均缺乏能在活体全脑水平直接给出对流速度场与扩散张量的定量手段。韩鸿宾团队基于TB-MRI获取的全脑三维ECS数据，结合物理信息神经网络（Physics-Informed Neural Network, PINN），成功反演完整的对流–扩散方程：∂C/∂t =∇·(D∇C)−v·∇C，首次实现了脑ECS内扩散系数D*与分子流速v*的同步定量计算，并据此计算Péclet数Pe = Lv*/D*，从数值上清晰厘清了不同脑区、不同生理状态下扩散与对流的相对贡献，最终证实：脑深部ECS的物质转运以扩散为主导。基于这一结论，团队进一步提出简单扩散递药（Simple-Diffusion Delivery, SDD）策略，以浓度梯度为驱动，避开血脑屏障与美方压力驱动对流增强递送（CED）专利方法固有的反流技术难题。在缺血性卒中模型中，沿大脑中动脉引流上游ECS区域定位给药，仅以腹腔给药剂量的1/800即实现了6倍以上的神经保护覆盖面积，为脑病ECS靶向递药提供了具有自主知识产权的定量方法学体系，方法获批美国发明专利授权。

综述凝练了该领域的三项里程碑发现，重塑脑病治疗思路

综述系统梳理并凝练了近年来对脑病治疗策略具有深远影响的三项重大发现，每一项都为脑病精准治疗提供了全新支撑：

1、脑内类淋巴组织通道分区系统的发现：补充完善了传统Brodmann分区与动静脉血供或血液回流分区的固有脑分区认识框架，提出基于ECS物质转运通路的“第三类”脑分区系统，为基于分区药代动力学的精准给药与神经调控提供解剖学依据，解决了长期以来“给药不准、疗效不佳”的临床痛点。

2、脑ECS原生超微结构的可视化：借助高压冷冻电镜与AI辅助重建，ECS从“被固定流程压扁的虚像”恢复为活体真实结构，奠定了ECS生物力学与流体力学建模的形态学基础，让科研人员得以真正“看清”ECS的工作机制。

3、脑ECS物质转运的主动调控：综述系统总结了多种ECS靶向干预手段在AD、卒中、PD、胶质瘤等模型中的量化效应，构建起一套可调可控的ECS干预工具箱，包括光生物调节（630/808/1070 nm PBMT）、聚焦超声（FUS/MRI-guided FUS）、经颅磁刺激（rTMS）、经颅电刺激（tDCS）、深部脑刺激（DBS），以及团队原创的硬膜外动脉植入术（Epidural Artery Implantation, EAI），为脑病提供全新神经调控与治疗干预的理论与技术体系。

范式革新：从“神经–血管”二元到“神经–ECS–血管”三位一体

综述明确指出，现行神经科学框架以“神经–血管”二元结构为核心，已不能满足全球脑病治疗研究机构和各国药品监管机构对中枢神经药物作用机制与药代动力学（PK）分布的完整刻画要求。尤其值得关注的是，FDA现代化法案2.0已批准以体外系统与AI计算模型替代动物实验——若ECS仍被排除在外，新兴“非动物”模型势必继承现有的结构盲区，进一步阻碍脑病治疗的研发进程。为此，韩鸿宾团队正式提出“神经–ECS–血管”整合范式，将ECS全面嵌入神经科学研究与临床应用的各个环节，填补了长期以来的结构空白：

1、机制研究层面：将ECS病理改变（如AD中Aβ沉积导致的ECS堵塞与ISF引流障碍）纳入脑病发病、进展、转归的完整链条，彻底厘清脑病发生的核心机制；

2、药物研发层面：以TB-MRI定量分区ECS内的PK参数（半衰期、最大分布容积等），并通过MDI在临床试验中同步评估药物对神经细胞、ECS与血管三间室的效应，提升药物研发的精准度与成功率；

3、监管评估层面：建议将ECS参数纳入新药与器械的早期筛选与临床试验评价指标，完善中枢神经药物的监管体系；

4、医学教育层面：将ECS知识整合入神经解剖学、神经生理学、神经病理学与神经药理学课程，弥补长期以来对该结构的系统性缺位，培养新一代神经科学研究者。

正如综述所强调：将ECS整合到神经科学研究和治疗框架中，不是锦上添花，而是亡羊补牢——我们需要一个结构完整、定量可测的精准治疗基础，在这个基础中，没有任何解剖隔室被遗漏。

临床应用版图：基于CLS和ECS的 靶向策略，覆盖多类脑病治疗

综述系统梳理了ECS靶向策略在多种脑病中的研究进展，为临床转化提供了清晰的方向，具体如下：

结语与展望

综述指出，随着中枢淋巴系统中最难成像探测的脑细胞外间隙超微结构的逐步解密，脑病治疗的卡点和瓶颈也随之正被逐一突破，将ECS整合入神经科学和脑病治疗研究条件已经成熟。

展望未来，跨尺度、多模态、同步获取的脑内“神经–ECS–血管”信息，将成为揭示脑病机制、推动新药与新器械研发、并最终实现脑病精准治疗的关键共性技术。从马斯卡尼笔下的脑膜淋巴，到卡哈尔手绘的神经细胞星空，到尼克尔森的扩散方程反问题求解计算，再到今日韩鸿宾团队建立的TB-MRI、MDI、PINN与ECS-Net系列方法学体系——三百余年的科研接力，使中枢淋巴系统 从长期被忽视的“结构盲区”，跃升为重塑神经科学范式的关键支点。

一个不再遗漏任何物理空间的精准脑研究和脑病病治疗时代，正在到来。

通讯作者：韩鸿宾 教授（北京大学医学技术研究院、北京大学第三医院放射科、神经调控智能计算与脑病治疗北京市重点实验室 ）

基金支持：国家自然科学基金重大项目（62394310、62394311、62394312、62394313、62394314、T2442017）

原文链接：https://doi.org/10.34133/cbsystems.0529

【延伸阅读】期刊简介：

Cyborg and Bionic Systems《类生命系统（英文）》期刊是由北京理工大学(BIT)主办，美国科学促进会(AAAS)/Science和北京理工大学出版社联合出版的综合性高水平国际化英文科技期刊，主要涵盖机器人、生物医学工程及神经工程三大交叉领域，主编为中国工程院院士王振常教授。文章于2021年1月正式上线，入选“中国科技期刊卓越行动计划一期高起点”“中国科技期刊卓越行动计划二期英文梯队期刊”和“2024年度支持北京市高水平国际科技期刊建设储备项目(强刊提升）”，已被SCIE、EI、Scopus、Pubmed、DOAJ、CSCD、OAJ、中国科技核心期刊等数据库收录。2025年6月科睿唯安公布的JCR报告中IF="18.1，在Robotics学科全部期刊排名第2位，在Engineering, Biomedical学科全部期刊排名第4位。连续入选期刊分区表大类计算机科学1区Top；小类工程:生物医学1区，机器人学1区。

（来源：类生命系统公众号）

编辑：玉洁